[发明专利]一种多取代单环嘧啶类JNK激酶抑制剂及其制备方法和用途

权利要求书

1.式（Ⅰ）所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体或外消旋混合物，

其中，M选自取代或未取代的芳基、杂芳基或含一个或多个N原子或硫原子或氧原子的杂环基团或者含N、O、S中的两种杂原子的杂环基团；

R¹选自H、F、Cl、Br，直链、支链或环状的C₁-C₄的烷基，C₁-C₄的烷氧基；

R²选自H、F、Cl、Br，直链、支链或环状的C₁-C₄的烷基，C₁-C₄的烷氧基；

R³选自H、F、Cl、Br，直链、支链或环状的C₁-C₄的烷基；

R⁴选自H、F、Cl、Br，直链、支链或环状的C₁-C₄的烷基；

R⁵选自H、F、Cl、Br，直链、支链或环状的C₁-C₄的烷基，C₁-C₄的烷氧基。

2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体或外消旋混合物，其特征在于，M为芳基，优选为萘基或苯基；R²、R³、R⁴、R⁵选自H、F、Cl或Br。

3.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其特征在于，式（Ⅰ）所示结构的化合物为如下式（II）或式（III）所示结构的化合物：

4.一种式（Ⅰ）所示结构的化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：（1）使式（Ⅳ）所示结构的化合物或其盐酸盐与式（Ⅴ）所示结构的化合物在有机溶剂，例如无水甲醇中进行反应，得到式（Ⅵ）所示结构的化合物，

（2）使式（Ⅵ）所示结构的化合物与三卤氧磷，例如三氯氧磷或三溴氧磷进行反应，得到式（Ⅶ）所示结构的化合物，

（3）使式（Ⅶ）所示结构的化合物与化合物M(R²)NHR⁷反应，得到式（Ⅰ）所示结构的化合物；

其中，X为卤素，M、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵的定义如权利要求1所述，R⁶选自H或烷基，优选为C₁-C₄的烷基，R⁷选自H或烷基，优选为C₁-C₄的烷基。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，式（Ⅳ）所示结构的化合物的盐酸盐通过以下反应制备获得：

6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，M为芳基，优选为萘基或苯基；R²、R³、R⁴、R⁵选自H、F、Cl或Br。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，式（Ⅰ）所示结构的化合物为如下式（II）或式（III）所示结构的化合物：

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，式（III）所示结构的化合物的制备方法包括如下步骤：

（1）使化合物1与化合物3-氧代丙酸乙酯钠在无水甲醇中进行反应，得到化合物2，

（2）使化合物2与三氯氧磷进行反应，得到化合物3，

（3）使化合物3与1-氨基萘反应，得到式（III）所示结构的化合物；

优选地，化合物1通过以下反应制备而来：

9.一种药物组合物，该药物组合物，其包含上述式（Ⅰ）所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体或外消旋混合物，以及药物可接受的载体和/或赋形剂。

10.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、对映体或外消旋混合物在制备治疗由神经元变性坏死而引起的疾病，如帕金森病，阿尔茨海默病，和中风的药物中的应用。