[发明专利]香菇多糖-阿霉素键合药及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学键合药技术领域，尤其涉及一种香菇多糖-阿霉素键合药及其制备方法。

背景技术

阿霉素，又名1,4-羟基柔红霉素，1,4-羟基正定霉素，多索柔比星，羟基红比霉素，是一种蒽环抗生素类高效广谱的抗肿瘤药物，并且是一种细胞周期非特异性药且对S期作用最强，主要通过插入细胞DNA，从而引发拓扑异构酶II破坏DNA的三级结构而发挥药效。迄今为止，阿霉素被认为是一种强有力的临床化疗药物，主要治疗肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、甲状腺癌等实体肿瘤。

目前，临床上阿霉素的化疗主要通过静脉给药的方式发挥药效，然而静脉注射后药物迅速分布全身，加之阿霉素半衰期较短，且缺少对肿瘤组织的靶向识别能力，因此能达到肿瘤部位并发挥疗效的阿霉素比例很低，致使其生物利用度不高，效率低下，临床上为了维持药效只能频繁给药，这将对身体的正常组织和器官，特别是心脏、肾脏造成较大的毒副作用。为解决上述问题，阿霉素新剂型的开发一直是研究者研究的热点，其中，化学键合药物由于药物包载方式更稳定、药物释放过程更持续以及药物释放时间更长久而获得了较为广泛的研究。

公开号为CN102406946A的中国专利公开了一种高分子键合药，首先将聚乙二醇单甲醚、羧基化阿霉素衍生物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺在有机溶剂中反应,得到反应混合液，再在反应混合液中加入聚(L-赖氨酸)或壳聚糖,反应后得到高分子阿霉素键合药；公开号为101234205A的中国专利公开了一种具有靶向功能的高分子阿霉素键合药，由两种聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物混合组装而成，第一种聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的聚乳酸链端连有阿霉素，第二种聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的聚乙二醇链端连有乳糖，具有缓释功能；乳糖具有靶向功能，能够实现阿霉素的靶向输送，因此，该阿霉素键合药能够在肿瘤组织内缓释；但是，上述两种键合药由于键合高分子化合物与药物分子的化学键过于稳定，因而存在载药量低、阿霉素的释放缺乏智能性等问题。Biomaterials（Vol.31，p1360-1371，2010）公开了一种在聚酰胺-胺树枝状高分子的表面氨基上键合聚乙二醇单甲醚和顺-3-羧基戊烯二酸酐修饰的羧基化阿霉素而得到的高分子阿霉素键合药，该键合药在肿瘤组织和细胞的酸性条件下可以快速释放，从而实现药物释放的智能性，但是该键合药所使用的载体材料为聚酰胺-胺树枝状高分子，其制备过程繁琐，并且生物相容性差，不利于键合药的实际应用。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种香菇多糖-阿霉素键合药及其制备方法，制备的香菇多糖-阿霉素键合药具有良好的生物相容性和pH响应性。

本发明提供了一种香菇多糖-阿霉素键合药，具有式（I）或式（II）所示结构：

其中，n为香菇多糖的聚合度，10≤n≤3278。

本发明还提供了一种香菇多糖-阿霉素键合药的制备方法，包括：

将溶解有盐酸阿霉素的缓冲溶液与香菇多糖混合、反应，得到具有式（I）结构的香菇多糖-阿霉素键合药；

或者将溶解有盐酸阿霉素的缓冲溶液与香菇多糖和氰基硼氢化钠混合、反应，得到具有式（II）结构的香菇多糖-阿霉素键合药。

优选的，所述缓冲溶液为醋酸盐缓冲溶液。

优选的，所述缓冲溶液的pH值为2～7。

优选的，所述反应的温度为20℃～65℃。

优选的，所述反应的时间为12h～120h。

优选的，所述香菇多糖与阿霉素的摩尔比为0.01～1；所述氰基硼氢化钠与阿霉素的摩尔比为0～0.01。

优选的，所述反应后还包括透析。

优选的，所述透析的pH值为5～8.5。

优选的，所述透析的时间为24h～72h。