[发明专利]一种多肽在制备治疗或预防类风湿性关节炎药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种多肽及其衍生物在制备治疗和/或预防类风湿性关节炎的药物中的应用。

背景技术

类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一种以慢性侵蚀性关节炎为特征的全身性自身免疫病。类风湿关节炎的病变特点为滑膜炎，以及由此造成的关节软骨和骨质破坏，最终导致关节畸形。如果不经过正规治疗，约75％的患者在3年内出现残废。类风湿关节炎分布于世界各地，在不同人群中的患病率为0.18％～1.07％，其发病具有一定的种族差异，印地安人高于白种人，白种人高于亚洲黄种人。在我国的总患病人数逾500万。类风湿关节炎在各年龄中皆可发病，高峰年龄在30～50岁左右，一般女性发病多于男性。类风湿关节炎的发病原因尚不明确，一般认为与遗传、环境、感染等因素密切相关。

类风湿关节炎的主要病理改变为滑膜炎，表现为滑膜增生和炎性细胞浸润。类风湿关节炎的滑膜改变可分为炎症期、血管翳形成期和纤维化期。血管翳形成是类风湿关节炎滑膜的重要病理特征，在类风湿关节炎软骨和骨破坏过程中发挥重要作用。关节外表现的主要病理基础为血管炎。类风湿结节是其特征性表现，结节中心为类纤维素样坏死组织，周围有“栅状”排列的组织细胞，成纤维细胞及巨噬细胞等。

在类风湿关节炎疾病中，炎症由免疫系统细胞因子和响应这些因子的T细胞介导。目前的药物治疗主要采用：1)非甾体类抗炎药(NSAID)通过抑制环氧合酶(COX)活性，减少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退热及减轻关节肿胀；2)免疫抑制剂改善病情抗风湿药(DMARDs)，如甲氨蝶呤等；3)生物制剂如肿瘤坏死因子(TNF)–α拮抗剂、白细胞介素(IL)-l和IL-6拮抗剂、抗CD20单抗以及T细胞共刺激信号抑制剂，该类药物是目前积极有效控制炎症的主要药物，减少骨破坏，减少激素的用量和骨质疏松，是开发治疗类风湿关节炎疾病药物的热点领域。

自噬是生物进化过程中产生的一种细胞蛋白和细胞器的循环利用机制，参与多种疾病如神经退行性疾病、癌症及心脏疾病等的病理过程。自噬过程广泛存在于正常的生理过程中，作为细胞对不良环境的一种防御机制，参与内质网应激引起的异常蛋白和受损细胞器的降解、炎症和氧自由基的清除以维持正常细胞稳态；但是自噬过度往往会导致胞内重要组分被降解，细胞发生死亡，因此自噬也被认为是另一种形式的程序性细胞死亡。无论是自噬过度还是自噬不足都可能导致疾病发生。最近研究表明自噬在类风湿性关节炎关节损伤过程中发挥着重要作用，如在炎症过程中出现的一些前炎性细胞因子包括白介素-1、白介素-6，白介素-23以及TLR配体等促进自噬的发生。同时自噬也控制炎性细胞因子的释放，调控着与自身免疫性疾病有牵连的细胞。自噬可能是新的抗炎疗法作用靶标。

TRB3(Tribbles Homologue 3)是Tribbles同源蛋白家族成员之一，最早在果蝇中被鉴定到，并发现该蛋白能抑制有丝分裂，调节发育过程中细胞的增殖、迁移及形态形成。在哺乳动物中，有三种Tribbles同源蛋白：TRB1，TRB2和TRB3，它们都是假激酶蛋白家族成员。这三种蛋白都含有Ser/Thr蛋白激酶样结构域(Kinase like domain,KD)，但却缺乏ATP的结合位点和催化残基，因此没有激酶活性。尽管如此，Tribbles蛋白却具有接头蛋白样的功能，参与多种蛋白复合体的组装。在哺乳动物Tribbles家族成员中，TRB3的研究最为深入，其相互作用蛋白包括转录因子、泛素连接酶、细胞膜上II型BMP受体以及MAPK、PI3K信号通路成员。通过与这些蛋白相互作用，TRB3参与了糖脂代谢、脂肪细胞分化、凋亡、应激和胶原表达等的调控。

近来研究证据表明，TRB3在关节炎的发生发展过程中都具有重要的调节作用，在正常的人软骨细胞可以检测到TRB3信使RNA。TRB3蛋白水平低，在正常软骨细胞中TRB3低表达而在关节炎的软骨中高表达。过表达TRB3可以抑制Akt磷酸化，减少软骨细胞的生存和蛋白多糖的合成。Tang等人发现终末糖基化产物(AGEs)激活TRB3/MAPK信号通路介导的I型和III型胶原表达。Cravero等人发现TRB3可以抑制Akt活性，TRB3高表达将促进细胞死亡以及减少软骨细胞对胰岛素样生长因子1(IGF-1)的反应。因此，研究和开发TRB3蛋白的抑制剂，或者阻断其与P62蛋白结合的物质，将为类风湿性关节炎的临床治疗提供有效且崭新的手段。

发明内容