[发明专利]苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途

权利要求书

1.式（19）所示的化合物： 

。

2.如权利要求1所述的氰基嘧啶化合物，其特征在于，所述式（19）化合物以药学上可接受的盐的形式存在。 

3.如权利要求2所述的氰基嘧啶类化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为式（19）化合物的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐或苹果酸盐。 

4.权利要求1所述式（19）所示的化合物的制备方法，其反应式如下： 

具体步骤如下： 

步骤1）：5-氟-2-胺基苯甲酸与三氟乙酸酐反应，得到三氟乙酰基保护的5-氟-2-胺基苯甲酸（Ⅱ）； 

步骤2）：三氟乙酰基保护的5-氟-2胺基苯甲酸（Ⅱ）与发烟硝酸反应，得到三氟乙酰基保护的5-氟-2-胺基-3硝基苯甲酸（Ⅲ）； 

步骤3）：三氟乙酰基保护的5-氟-2-胺基-3硝基苯甲酸（Ⅲ）与氯化亚砜在甲醇中反应，得到5-氟-2-胺基-3硝基苯甲酸甲酯（Ⅳ）； 

步骤4）：5-氟-2-胺基-3硝基苯甲酸甲酯（Ⅳ）使用钯碳催化氢化，得到5-氟-2，3-二胺基苯甲酸甲酯（Ⅴ）； 

步骤5）：5-氟-2，3-二胺基苯甲酸甲酯（Ⅴ）与羰基二咪唑环合反应，得到5-氟-2-氧代-2,3-二氢-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（Ⅵ）； 

步骤6）：5-氟-2-氧代-2,3-二氢-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（Ⅵ）与三氯氧磷进行氯化反应，得到5-氟-2-氯-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（Ⅶ）； 

步骤7）：5-氟-2-氯-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（Ⅶ）与哌嗪进行亲核取代反应，得到5-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（Ⅷ）； 

步骤8）：5-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（Ⅷ）在氨甲醇溶液中发生酯基的胺解反应，得到5-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（Ⅸ）； 

步骤9）：5-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺（Ⅸ）与2-氯-5-氰基嘧啶发生芳香亲核取代反应，得到式（19）所示的化合物。 

5.权利要求1或2或3所述式（19）化合物在制备治疗因PARP活性抑制而改善的疾病药物中的应用。 

6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述因PARP活性抑制而改善的疾病为血管疾病、脓毒性休克、缺血损伤、神经毒性、出血性休克、炎性疾病或多发性硬化症。 

7.权利要求2或3所述式（19）化合物的可药用的盐在制备治疗因PARP活性抑制而改善的疾病药物中的应用。 

8.如权利要求7所述的应用，所述因PARP活性抑制而改善的疾病为血管疾病、脓毒性休克、缺血损伤、神经毒性、出血性休克、炎性疾病或多发性硬化症。 

9.权利要求1或2或3所述式（19）化合物在制备用于肿瘤治疗的辅助药物中的应用。 

10.权利要求1或2或3所述式（19）化合物在制备缺乏同源重组（HR）依赖性的DNA双链断裂（DSB）修复的个体化癌症治疗的药物中的应用。 

11.如权利要求10所述的应用，其中所述癌症为含有一种或多种通过HR修复DNA的DSB的能力相对于正常细胞而减低或丧失的癌细胞的癌症。 

12.如权利要求11所述的应用，其中所述癌症为具有BRCA-1或BRCA-2缺陷、突变表型的癌症。 

13.如权利要求12所述的应用，所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者前列腺癌。