[发明专利]用于治疗皮肤病症的伊维菌素局部制剂

说明书

本申请是申请号为“200480010995.4”，发明名称为“用于治疗皮肤病症的伊维菌素局部制剂”的发明专利申请的分案申请。

本发明涉及伊维菌素在生产用于治疗酒渣鼻的局部给药用药物组合物中的用途。还涉及供人类使用的包含伊维菌素的局部给药用药物组合物。

伊维菌素是两个属于阿弗菌素类的化合物5-O-去甲基-22,23-二氢阿弗菌素(5-O-demethy1-22,23-dihydroavermectin)A_1a和5-O-去甲基-22,23-二氢阿弗菌素A_1b的混合物。它们也称为22,23-二氢阿弗菌素(22,23-dihydroavermectin)B_1a和22,23-二氢阿弗菌素B_1b。伊维菌素包含至少80％的22,23-二氢阿弗菌素B_1a和小于20％的22,23-二氢阿弗菌素B_1b。这个活性剂是阿弗菌素类的一部分，由细菌除虫链霉菌(Streptomyces avermitilis)产生的一组大环内酯(Reynolds JEF(Ed)(1993)Martindale)。药典增刊第29版。药学出版社，伦敦。

在20世纪80年代中期，伊维菌素是作为兽医用广谱抗寄生虫医药产物而出现的(W.C.CAMPBELL，等人，(1983)伊维菌素：一种潜在的新型抗寄生虫药剂。Science，221，823-828)。它能有效地抵抗大多数普通肠道蠕虫(绦虫除外)，大多数螨和一些虱子。它尤其对存在于无脊椎动物神经细胞和肌肉细胞中的依赖于谷氨酸盐的氯通道显示出相当大的亲和性。它与这些通道的结合能促使提高对氯离子的膜通透性，这会导致神经或肌肉细胞超极化。也因此会导致能致使特定寄生虫死亡的神经肌肉麻痹。伊维菌素也与其它依赖于配体的氯通道相互作用，例如包括神经介质GABA(γ-氨基丁酸)。

伊维菌素更特别是一种驱虫药。这已经记载于对由盘旋尾丝虫引起的河盲症、胃肠类圆线虫病(鳗形线虫病)(生成Stromectol，和人疥疮的人类治疗中((Meinking TL等人，N Engl J Med1995Jul6i333(1)：26-30用伊维菌素治疗疥疮)，还有对诊断或怀疑患有归咎于班氏吴策丝虫的淋巴丝虫病个体的微丝蚴虫症的治疗中。

美国专利6,133,310公开了包含伊维菌素和水的混合物的洗液原型形式的伊维菌素的局部应用，并且还提及了就其部分来说包含了伊维菌素和赋形剂例如丙二醇或十二烷基硫酸钠的混合物的乳膏原型的可能性，但是没有记载这种药物组合物。这些混合物与用在概念性证据最初结果的情况下的试验性制剂相似。事实上，那个专利中公开的元素没有给出本领域技术人员关于含有伊维菌素的有工业实用性的药物组合物是可行的这种教导，尤其是具有良好美容性质的对工业药物产品来说有足够长储存期(最少2年)的组合物。

虽然事实是所有这些在人类中的应用都限于口服给药或限于使用试验性制剂，但是申请人已经开发出了用于人类治疗的包含伊维菌素的局部给药用药物组合物。此外，申请人已经令人惊奇地注意到根据本发明的组合物具有非常好的稳定性，尤其是在不同pH下，并且对皮肤有良好的耐受性。事实上，我们发现，其特别适合于治疗皮肤病症，更特别好地适于治疗酒渣鼻。

本发明的主题也是伊维菌素在生产用于治疗酒渣鼻的局部给药用药物组合物中的用途，供人类使用的含有伊维菌素的局部给药用药物组合物，以及这些局部给药用药物组合物在治疗酒渣鼻中的用途。

根据本发明的伊维菌素包含至少80％的22，23-二氢阿弗菌素B_1a和小于20％的22，23-二氢阿弗菌素B_1b。

能根据本发明而使用的药物组合物能用于治疗皮肤，并且可以是液态、浆状或固体形式，更特别是软膏、乳膏、乳剂、润发油、粉末、浸润垫、合成洗涤剂、小毛巾、溶液、凝胶、喷雾剂、泡沫、混悬液、洗剂、棒、洗发剂或洗涤性碱的形式。也可以是用于控释的微球或纳米球的混悬液或是脂质或聚合囊或是聚合贴剂和水凝胶的形式。这个局部用药物组合物可以是无水形式、乳液形式的含水形式。

在本发明的一个优选变体中，根据本发明的药物组合物是乳膏或洗液型的乳剂形式、凝胶或溶液形式。

更特别的是，根据本发明的组合物是乳剂的形式。