[发明专利]一种泰拉菌素的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成化学领域，更具体地，涉及一种泰拉菌素的合成方法。

背景技术

泰拉菌素(Tulathromycin，式Ⅰ) ，CAS号为217500-96-4，是美国辉瑞动物保健品公司合成开发的新型广谱抗菌药，属于第3代大环内酯类抗生素，该抗生素能够选择性地穿透革兰氏阴性菌病原体，在2002年7月被EMEA认可。2005年7月FDA批准通过了Pfizer Animal Health公司的产品Draxxin(10%泰拉菌素注射液，瑞可新)。我农业部在2008年第957号公告中首次允许泰拉菌素在动物生产中使用。大环内酯类药物一般只对细菌起抑制作用，但泰拉菌素兼有抑菌和杀菌作用。

阿奇霉素A（式Ⅱ）一共含有5个羟基，泰拉菌素属于阿奇霉素A的5位羟基的修饰，要求在不影响其他4个羟基的情况下对5位羟基进行单独氧化。由于大环内酯上的3个羟基活性较低，5位羟基的位阻较4位羟基更大，所以4位羟基更为活泼。因此现有技术均采用先保护4位羟基再氧化5位羟基的路线合成泰拉菌素.

                                                   

                          式Ⅰ；                                    式Ⅱ     。

专利号为CN201110196614.8的发明专利公开了一种改良的泰拉菌素合成方法，其采用Albright-Goldman氧化体系，使反应温度在-10~10℃之间；采用酮转化为烯再氧化成环氧的方法，避免低温的硫叶立德反应。操作更为简单，条件更温和。文献（王伟，陈锦春；泰拉霉素的合成工艺研究；《应用化学》，7，2012，1294-1296）报道以烯丙胺代替正丙胺，得到开环产物后再催化加氢还原和脱保护。该路线使用碱性弱、挥发性强的烯丙胺代替正丙胺，避免了大环内酯的开环和正丙胺的残留。以上技术均需要使用苄氧羰酰氯保护与脱保护，脱保护时需要使用Pd/C-H₂高压还原体系。此方法价格较高，Pd容易被毒化，H₂也有一定的危险。文献（郭强，马淑涛；泰拉霉素合成工艺研究；山东大学硕士学位论文）报道使用乙酸酐保护羟基，但是此步需要分批加入乙酸酐，且反应时间较长（>20小时）。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种成本更低，步骤更少，操作更简单安全，更易于工业化的泰拉菌素的合成方法。

本发明的目的通过以下技术方案予以实现：

一种泰拉菌素的合成方法，包括如下步骤：

S1.将N-氯代丁二酰亚胺溶解于溶剂中，冷却后滴加二甲硫醚得溶液1，溶液1冷却备用；取阿奇霉素A溶解于溶剂中，加入金属盐搅拌，随后滴加到冷却的溶液1中，反应1～3h，滴加三乙胺，滴加完毕后恢复至室温，回收二甲硫醚，加入稀酸水溶液搅拌，有机相干燥、过滤后回收溶剂得到酮化合物I；

S2.取三甲基卤化锍加入溶剂后，加入碱，搅拌得溶液2；向溶液2中滴加含有酮化合物I的溶液后，搅拌反应，反应结束后干燥、过滤、回收溶剂得到环氧化合物II 。

S3.将环氧化合物II 在醇溶剂中与正丙胺反应，回收未反应的正丙胺和部分醇溶剂后得到泰拉菌素的浓缩液，泰拉菌素的浓缩液经结晶后，重结晶固体经过滤、洗涤、干燥后得泰拉菌素。

现有技术均采用先保护4位羟基再氧化5位羟基的路线合成泰拉菌素；而本发明的技术方案是：以阿奇霉素A为原料，加入金属盐与羟基及其α碳上的胺基配位，原位形成如式Ⅲ所示的金属配合物，用于保护4位羟基，然后经氧化，得到酮化合物I，再通过硫叶立德反应得到环氧化合物II ，环氧化合物II与正丙胺反应开环得到泰拉菌素。

式Ⅲ。

本发明的方法可用下述反应式表示： 

。

作为优选实施方案，S1所述N-氯代丁二酰亚胺与二甲硫醚的摩尔比为1：1～2；阿奇霉素A与N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1：1～2；阿奇霉素A与三乙胺的摩尔比为1：1～2。    

作为优选实施方案，S1所述溶剂为甲苯或者二氯甲烷；所述金属盐选自锂盐、钴盐、镍盐、铝盐、锰盐、铁盐、铜盐、钙盐、锌盐或其他可同时与羟基和氮作用的金属盐。