[发明专利]17α-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学领域，涉及一种17α-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的制备方法，具体涉及一种采用强碱中和反应过程中过量的酸的17α-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的制备方法。

背景技术

17α-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的通用名为醋酸乌利司他或醋酸优力司特，其结构式如下：

该化合物是由法国Laboratoire HRA Pharma公司开发的用于紧急避孕和治疗子宫肌瘤的药物。该药物于2009年在欧盟上市，2010年8月获美国食品和药品管理局（FDA）批准上市,其商品名为Ella。

目前由11β-[4-(N,N-二甲基氨基)-苯基]-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮为原料经乙酰化得到17α-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的方法主要有两种：（1）使用乙酸、三氟乙酸酐及对甲苯磺酸的方法；（2）使用乙酸酐及高氯酸的方法。例如U5929262、WO2007144674及WO2004078709公开的制备方法。由于上述两种方法的合成反应中都要用到过量的酸，因此后处理过程中需要使用大量的碱进行中和。而且因所得的合成产物为酯类化合物，普遍认为采用强碱会破坏产物，因此，一般都是使用弱碱中和过量的酸。

U5929262和CN201210383263.6公开了用碳酸钾水溶液中和过量酸的方法；WO2004078709公开了用氨水和碳酸氢钠水溶液中和过量酸的方法；CN201010552779.X公开了用碳酸钠中和过量酸的方法；WO2007144674和CN201010253176.X公开了用乙酸钠中和过量酸的方法。

上述专利文献中所用到的碱大部分为弱碱性的碳酸盐，因其在水中的溶解度较小因而需要使用大量的水，进而在生产过程中产生大量的废水，并产生大量的二氧化碳气体。而且，反应过程需要较大的反应容器，增加了产品成本。

发明内容

本发明的目的是提供一种17α-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的制备方法。该方法摒弃了以往均采用弱碱中和由11β-[4-(N,N-二甲基氨基)-苯基]-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮为原料经乙酰化得到17α-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的反应中过量的酸的技术偏见，使用强碱中和该反应过程中的过量酸，由此减小了工业生产中反应容器的容积，降低产品成本，减少废水排放及二氧化碳排放，更有利于工业化生产，小试及放大试验均验证了上述方法的稳定性。

本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：

一种17α-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的制备方法，该制备方法包括由11β-[4-(N,N-二甲基氨基)-苯基]-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮为原料经乙酰化反应得到17α-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，其特征在于，该制备方法还包括使用强碱中和所述反应过程中过量的酸的步骤。

其中，优选地，所述强碱为强碱水溶液，例如氢氧化钠和/或氢氧化钾水溶液，优选为氢氧化钠水溶液。更优选地，所述强碱水溶液为低浓度强碱水溶液或饱和强碱水溶液。进一步优选地，所述强碱水溶液的浓度为0～20mol/L，优选为6mol/L。

其中，优选地，所述酸选自乙酸、三氟乙酸、乙酸酐、三氟乙酸酐、高氯酸或对甲苯磺酸中的一种或多种，更优选为高氯酸和/或乙酸酐。

本发明通过小试及放大试验验证了上述制备方法的稳定性，使用强碱中和反应过程中的过量的酸，确保合成产品不被强碱水解，使产品纯度达99%以上；采用强碱中和可以减小反应容器的容积，降低产品成本，减少废水排放及二氧化碳排放，更有利于工业化生产。以生产1kg该产品为例，用强碱和弱碱中和反应中的过量酸形成的废水、二氧化碳排放量及反应容器的容积对比如下表所示：