[发明专利]一种制备3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的方法，属于精细化工领域。

背景技术

3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚是合成抗抑郁药（维拉唑酮）的关键中间体。

Timo Heinrich等人用5-氰基吲哚与4-氯丁酰氯进行付-克酰化反应得到3-(4’-氯丁酰基)-5-氰基吲哚后再用二氢双（2-甲氧乙氧基）铝酸钠将羰基还原制得，Timo Heinrich,et al,J.Med.Chem.2004,47,4684-4692，反应式如下：

该方法的缺点是5-氰基吲哚与4-氯丁酰氯之间的付-克酰化反应需要用异丁基二氯化铝为催化剂，其价格非常昂贵。即使采用异丁基二氯化铝为催化剂，5-氰基吲哚与4-氯丁酰氯间的付-克酰化反应选择性也不好，除了在5-氰基吲哚的3位上能引入4-氯丁酰基外，在5-氰基吲哚的N位上也能引入4-氯丁酰基，因此，反应得到的产物是一个混合物，相互之间很难分离。再者，3-(4’-氯丁酰基)-5-氰基吲哚中羰基的还原所用的还原剂—二氢双（2-甲氧乙氧基）铝酸钠不仅价格异常昂贵，而且该步反应收率很低（约26%）。

德国专利DE4333254公开了一种3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的合成方法，反应式如下：

主要步骤是：以异丁基二氯化铝为催化剂进行5-氰基吲哚和4-氯丁酰氯间的付-克酰化反应，生成的3-(4’-氯丁酰基)-5-氰基吲哚用NaBH₄/i-BuAlCl₂将羰基还原得3-(4’-氯丁基)-5-氰基-1H-吲哚。同样，其存在所用催化剂（异丁基二氯化铝）价格昂贵及付-克酰化反应选择性不高的缺陷。

中国专利（CN102690224A）公开了一种合成3-(4’-氯丁基)-5-氰基-1H-吲哚的方法，反应式如下：

该方法以无水三氯化铝为催化剂，用5-氰基吲哚和4-氯丁酰氯进行付-克酰化反应，生成的3-(4’-氯丁酰基)-5-氰基吲哚用NaBH₄/无水AlCl₃还原羰基得3-(4’-氯丁基)-5-氰基-1H-吲哚。该方法的缺点是以无水三氯化铝为催化剂5-氰基吲哚和4-氯丁酰氯间的付-克酰化反应产物非常复杂，很难从中分离出3-(4’-氯丁酰基)-5-氰基吲哚。

中国专利CN103304547A中公开了一种合成N-对甲基苯磺酰基-3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚，反应式如下：

该方法针对5-氰基吲哚与4-氯丁酰氯间的付-克酰化反应会生成副产物的弊端，先用取代磺酰氯（R₁SO₂Cl）将5-氰基吲哚的N位进行保护，如此使该付-克酰化反应的产物主要是发生在吲哚环的3-位上，生成N-取代磺酰基-3-(4’-氯丁酰基)-5-氰基吲哚。但是该方法在后续的羰基还原反应中是在三氟乙酸中用硼氢化钠对N-取代磺酰基-3-(4’-氯丁酰基)-5-氰基吲哚中的羰基进行的，三氟乙酸的高腐蚀性和高毒性对生产企业的设备要求和人员操作要求相当高，稍有不慎就易萌发灾难性的事故。

鉴于此，提供一种经济、安全及易于规模化制备的制备3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的方法，是本发明需要解决的技术问题。

发明内容

本发明提供的3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的方法的合成策略是：首先，用取代苯磺酰卤对5-氰基吲哚环上的N位进行保护，所述取代苯磺酰氯的取代基（取代在苯环上）为吸电子基团（如硝基或氰基等强吸电子基团）；然后，再由N-取代苯磺酰基-5-氰基吲哚与1-氯-4-溴或碘丁烷反应，得到N-取代苯磺酰基-3-(4’-氯丁基)-5-氰基-1H-吲哚；最后，在碱性介质中，由N-取代苯磺酰基-3-(4’-氯丁基)-5-氰基-1H-吲哚经水解反应（脱除吲哚环上N-位的保护基团），得到目标物（3-(4’-氯丁基)-5-氰基-1H-吲哚）。

本发明所提供的制备3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的方法，不仅避免使用价格昂贵的催化剂及克服了反应选择性差等缺陷，而且无需还原步骤，使整个制备过程更安全、且更易于控制。总产率最高可达75.3%。因此，本发明提供了一种具有商用价值的3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的制备方法。

本发明所提供的制备3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚（式Ⅰ所示化合物）的方法，包括如下步骤：

（1）由5-氰基吲哚环与式Ⅱ所示化合物反应，得到式Ⅲ所示化合物的步骤；