[发明专利]一种制备丙二醇头孢曲嗪的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种丙二醇头孢曲嗪的制备方法。

背景技术

丙二醇头孢曲嗪(Cefatrizine Propylene Glycolate,1a)为第一代口服头孢菌素，化学名称为7-[2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-3-(1,2,3-三唑-4-基硫)甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸丙二醇溶剂化物，1979年由Bristol-Myers Squibb公司在日本上市，并先后在意大利、法国、比利时、美国等国家上市。原料药形式为头孢曲嗪的丙二醇溶剂化物，活性成分为头孢曲嗪(Cefatrizine)，该产品为半合成的广谱口服头孢菌素，对G(+)、G(-)菌具有广谱抗菌活性，对β-内酰胺酶具有很高的稳定性。头孢曲嗪抗菌作用比头孢氨苄强4～8倍，抗菌谱和抗菌活性与头孢克洛相似，通过抑制细菌细胞壁的合成显示很强的抗菌作用，对金黄葡萄球菌、大肠杆菌、流感杆菌、克雷白杆菌等有杀菌作用。头孢曲嗪适用于上述菌的敏感菌株所致的肺、肠道、尿道和软组织感染，如膀胱炎、肾盂肾炎、咽炎和扁桃体炎等。由于头孢曲嗪原料成本低于头孢克洛，临床疗效与头孢克洛类似，目前头孢克洛各种制剂在中国的医院用药金额已经超过8亿元人民币，因此头孢曲嗪可作为头孢克洛的替代品种，市场潜力巨大。因此头孢曲嗪的研究成功势必能给广大患者带来福音，同时给企业带来利益。

已报道的头孢曲嗪合成方法主要有以下三种：

美国专利US3970651《CRYSTALLINE CEPHALOSPORIN DERIVATIVE》公开的方法：以7-氨基-3-[(1H-1,2,3-三唑-4-硫代)甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸（简称7-TACA，2)为起始原料，二氯甲烷作溶剂，以HMDS作为硅烷基化保护试剂得到化合物3，再与羟基苯甘氨酰氯盐酸盐(4)发生酰化反应后，加入甲醇终止反应。经过滤、浓缩除二氯甲烷，剩余的甲醇溶液经活性炭脱色、过滤，滤液经浓缩至一定体积后加入水，用氨水调pH4.8～5.0结晶，得头孢曲嗪甲醇化物(5)；再加入75%(V/V)丙二醇-水溶液，用浓盐酸调至pH1～1.2，再用三乙胺调至pH1.7～1.8，加入活性炭脱色、过滤；滤液用三乙胺调至pH4.5结晶，过滤、洗涤、干燥得丙二醇头孢曲嗪，合成路线如式（I）所示:

美国专利US4254029《PROCESS FOR PREPARINGβ-LACTAM ANTIBIOTICS》公开的方法：以7-TACA(2)为起始原料，二氯甲烷作溶剂，以甲基二氯硅烷作为硅烷基化保护试剂、三乙胺作为缚酸剂，对羧基、氨基进行保护反应；再与化合物4发生酰化反应，并以N-甲基吡咯烷作为酰化反应缚酸剂。反应结束后，加入水，萃取分层，得到的水相用氨水调pH约5，结晶、过滤得到头孢曲嗪产品，合成路线如式（II）所示:

专利WO2005/04254《PROCESSES FOR THE PREPARATION OF CEPHEM DERIVATIVES》公开的方法：先利用三苯基磷与六氯乙烷在二氯甲烷中反应，得到化合物5，再与D-(-)-对羟基苯甘氨酸及邓钾盐6反应，得到季磷盐化合物7，然后加入7-TACA的二氯甲烷溶液、水、三乙胺，反应完毕，过滤，滤液中加入6mol/L盐酸，再用10%的NaOH溶液调至pH3.5，结晶、过滤得到头孢曲嗪产品，合成路线如式（III）所示：

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供一种简捷、反应条件温和、操作和后处理简单、收率较高、成本低、适合于工业化生产的丙二醇头孢曲嗪的制备方法,合成路线如式（IV）所示:

以7-TACA(2)为起始原料，硅烷基化保护试剂选用条件温和、易于控制的N,O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)；氨基上的侧链选用价廉易得的医药中间体D-(-)-对羟基苯甘氨酸邓钾盐(6)作为原料，利用羟邓盐与氯甲酸乙酯(8)反应生成化合物9；再与硅烷保护化合物3发生酰化反应，经酸化除去保护基，萃取分层；水层中加入1,2-丙二醇，用氨水调至pH4.8～5.0结晶，然后经过滤、洗涤、干燥得到丙二醇头孢曲嗪。该工艺具有操作简单，产率高，成本低，产品质量好，便于工业化大生产等特点。

本发明为达到上述技术目的所采用的技术方案是：一种制备丙二醇头孢曲嗪的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：