[发明专利]一种抗肺癌药物组合物及其应用、药盒和包装件

说明书

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种抗肺癌用药物组合物及其应用、药盒和包装件。

背景技术

恶性肿瘤是危害人类健康的重要疾病之一，其中肺癌已经取代肝癌成为我国发病率最高的恶性肿瘤；据统计，仅2008年就有52.2万人被确诊为肺癌，其中超过85%的患者为难治疗的非小细胞肺癌（Non-small-cell lung carcinoma,NSCLC）。相对于小细胞肺癌，所述NSCLC对化疗不敏感，因此如何提高NSCLC术后化疗的效果成为延长患者生存期的关键,也是我国医药研究工作者的重要任务。

当前已知，表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)信号通路在NSCLC中高度活化，活化的EGFR可激活下游Ras/raf、PI3K/AKT和STAT3/5等信号通路，作用于肿瘤细胞的存活、增殖、凋亡、迁移等过程。目前，针对上述EGFR靶点开发的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI），具有高靶向性、疗效显著、不良反应较小的特点，提高了患者的生存质量，尤其对女性、不吸烟者、腺癌患者和亚洲人群益处明显，临床上已用于肺癌临床治疗的EGFR TKI有厄洛替尼(erlotinib,商品名易瑞沙)、吉非替尼（gefitinib，商品名特罗凯）和埃克替尼。

所述K-RAS基因突变广泛存在恶性肿瘤中，21～43%的非小细胞肺癌（NSCLC）存在K-RAS的基因突变，K-RAS突变主要为G12，G13和Q61位点的点突变，发生在K-RAS的GAPs(GTPase-activating proteins)区域，使GTPase丧失水解GTP能力，导致K-RAS不依赖胞外信号的作用下持续结合GTP而呈过度激活状态，持续性激活c-Raf/MEK/ERK（而不是B-RAF）和PI3K/AKT/mTOR信号通路，导致细胞恶性转化和促进肿瘤细胞的生存、增殖以及转移等。临床研究显示，K-RAS突变后，可不依赖EGFR激活而持续性活化EGFR下游信号通路，导致EGFR抑制剂的耐药或无反应。

所述盐酸阿米洛利是一种临床应用很久的口服保钾利尿药，具有保钾排钠作用强、起效快、作用持续时间长、副反应轻、用量少等优点，且有降压及改善新功能的作用。盐酸阿米洛利常和氢氯噻嗪、呋塞米合用，因不经肝代谢，肝功能损害者仍可应用，其临床应用安全性较好。随着后续研究发现，所述阿米洛利也有其他靶点的抑制作用，包括调节肿瘤细胞内pH值的Na⁺-H⁺交换体1（Na⁺-H⁺exchanger1，NHE1）、介导肿瘤迁移、入侵以及转移的尿激酶型纤溶酶原激活物(the urokinase-type plasminogen activator,uPA)，因而具有一定的抗肿瘤作用；但其体外抗肿瘤作用的起效浓度均在几个毫摩尔的范围，为体内很难达到的浓度，因此，阿米洛利是否具有体内抗肿瘤的应用前景以及深入的机制阐述仍有待进一步研究。

迄今为止，尚未见有关联合盐酸阿米洛利与EGFR TKI的药物组合应用于抗肺癌治疗的报道。

发明内容

本发明的目的是提供阿米洛利及其衍生物的新的药用用途，同时为以表皮生长因子酪氨酸激酶为靶点的抗肿瘤药提供一种增强疗效的新药物组合物以及应用；具体涉及一种抗肺癌用药物组合物及其应用、药盒和包装件。

本发明的抗肺癌用药物组合物，含有作为联合制剂供同时、分开或顺序使用的治疗有效量的阿米洛利和表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）；

该组合物含有的阿米洛利和EGFR-TKI，两者的摩尔比为500:1～1:50；

所述的阿米洛利可以碱基形式或者盐的形式存在，包括但不限于盐酸盐、硫酸盐等；

上述药物组合中，以阿米洛利为母核的衍生物，包括但不限于二甲基氨氯吡咪(dimethyl amiloride,DMA)、5-N-乙基-N-异丙基阿米洛利(5-ethylisopropyl amiloride,EIPA)、甲基异丁基阿米洛利(methylisobutyl amiloride,MIBA)和5-N,N-环己烷阿米洛利(5-N,N-hexamethylene amiloride,HMA)等；

所述的药物组合物中以抑制表皮生长因子酪氨酸激酶为靶点的抗肿瘤药，包括但不限于厄洛替尼、吉非替尼。