[发明专利]一种普卡必利的合成工艺

权利要求书

1.一种琥珀酸普卡必利的合成方法，其特征在于，步骤包括：

（1）以市售乙酰胺基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(III)为合成起始原料，脱除乙酰基和酯基，酸化得到4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(II)，重结晶，获得高纯度的中间体II；

（2）与1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶胺(V)缩合得到普卡必利(VI)；

（3）与琥珀酸成盐得到琥珀酸普卡必利(VII)；

步骤（1）中，脱除乙酰基和酯基使用的试剂为碱水溶液，酸化试剂为盐酸，重结晶溶剂选自C1-4醇、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（DMA）、四氢呋喃，II的固体粗品与重结晶溶剂的质量体积比为1:1—1:50（g/mL）。

2.根据权利要求1所述的琥珀酸普卡必利的合成方法，其特征在于，步骤（1）的重结晶溶剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）或N,N-二甲基乙酰胺（DMA）。

3.根据权利要求1所述的琥珀酸普卡必利的合成方法，其特征在于，步骤（1）重结晶过程中，可选地使用活性炭脱色，然后趁热过滤，滤液降温速度为5-10℃/h，晶体形成温度保持在15-20℃。

4.根据权利要求3所述的琥珀酸普卡必利的合成方法，其特征在于，步骤（1）的重结晶过程中，滤液降温前，滴加少量水来促进晶体析出，水的用量以观察到晶体刚好形成为宜。

5.根据权利要求1所述的琥珀酸普卡必利的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述的碱水溶液选自氢氧化钠或氢氧化钾，其质量浓度为10%—40%。

6.根据权利要求1所述的琥珀酸普卡必利的合成方法，其特征在于，步骤（2）所述的缩合反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（DMA）、甲苯、四氢呋喃（THF）；缩合试剂为市售常用的氨基-羧基缩合剂和碱性试剂。

7.根据权利要求6所述的琥珀酸普卡必利的合成方法，其特征在于，缩合试剂为DCC/DMAP、EDC/HOBT、CDI。

8.根据权利要求7所述的琥珀酸普卡必利的合成方法，其特征在于，缩合试剂为CDI，反应原料1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶胺（V）自身可提供碱性反应环境。

9.根据权利要求1所述的琥珀酸普卡必利的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，成盐溶剂为乙醇的水溶液，优选75%乙醇溶液。

10.根据权利要求1所述的方法制备得到的琥珀酸普卡必利。