[发明专利]一种脱苄基合成d-生物素的方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学领域的有机合成反应，具体地说是一种全新的脱苄基反应合成d-生物素方法。

背景技术

d-生物素又称维生素H、辅酶R，结构如式（Ⅱ）所示，是水溶性维生素，也属于维生素B族。它是合成维生素C的必要物质，是脂肪和蛋白质正常代谢不可或缺的物质。

化合物Ⅰ是合成d-生物素的重要中间体，通常由化合物Ⅰ合成d-生物素的方法是将化合物I在氢溴酸、浓硫酸或其他强酸的作用下在高温条件下进行脱苄基反应形成d-生物素。采用这种合成方法有两个很大的缺陷：1、反应在强酸性条件下进行会造成化合物I或d-生物素的C-S键断裂，形成大量的副产物；2、化合物I在脱除苄基的过程中会发生脱羰基反应，脱羰基后的中间体需要增加一步羰基环合反应来形成d-生物素。

该反应是一个脱苄基反应，脱苄基反应是一类比较典型的酸催化反应，需要的酸都是比较强的酸。常用的有氢溴酸和硫酸，往往要使用40%以上的氢溴酸及30%以上的硫酸在大于120℃的条件下才能够反应。反应同时形成溴苄或硫酸苄。要完成脱苄基反应强酸的选择很重要，一方面酸性要达到能够脱除苄基的目的，另一方面采用的酸要易于从反应体系中分离。氢溴酸是满足这两个条件最佳的选择，但氢溴酸的腐蚀性又使得在工业生产中的设备材质很难选择。

采用氢溴酸进行脱苄基反应时，不仅容易造成化合物I或d-生物素的C-S键断裂，形成大量的副产物而且形成的副产物-溴苄具有强烈的催泪性，工作环境极其恶劣，且形成的溴苄活性较高，会和形成的d-生物素形成副产物，降低最终产品的摩尔收率。

发明内容

本发明提供了一种脱苄基合成d-生物素的方法，该方法副反应较少，反应产率高，并能有效地降低对设备的腐蚀。

一种脱苄基合成d-生物素的方法，包括：在离子液体中，化合物Ⅰ在加热条件下发生脱苄基反应，反应完成之后得到的反应液经过后处理得到所述的d-生物素；

其中，化合物Ⅰ的结构如下：

离子液体是酸与碱形成的盐，在常温下其酸碱强度相当于弱酸、弱碱，无法起到脱除苄基所需要的酸强度，但由于离子液体作为一种盐，具有强的离子强度、高的极性，并且其阴离子能够与脱除的苄基阳离子发生结合，能够有效的降低脱苄反应的活化能，降低反应的活化温度。与常用的氢溴酸、硫酸相比，能够大幅度的降低反应温度，并能有效地抑制C-S键的断裂。离子液体在促进脱苄基反应的作用可以明显的体现出来。由于碱性基团的存在，会降低体系的腐蚀性，所以当采用离子液体进行反应时反应设备的选材会相当容易，其腐蚀性可以当作一般弱酸、弱碱对待。

作为优选，所述离子液体的阳离子为季铵盐离子、季鏻盐离子、咪唑盐离子、吡啶盐离子和吡咯盐离子中的一种或二种以上的组合。

作为优选，所述离子液体的阴离子为F^-、Br^-、I^-、硫酸根离子、三氟甲磺酸根离子、高氯酸根离子中的一种或二种以上的组合。这些阴离子能够与苄基更好的结合，形成稳定的化合物，从而达到提高产物收率的目的。其中，优选的阴离子不包括Cl^-和HSO4^-，当阴离子为这两种离子时，反应效果较差。

作为进一步的优选，所述的离子液体为溴化1-丁基-3-甲基咪唑、溴化1-乙基-3-甲基咪唑、溴化1-丙基-3-甲基咪唑、1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑硫酸盐、二正丁基硫酸铵、溴化N-丁基吡啶或N-乙基吡啶硫酸盐。这些离子液体的极性合适，采用这些离子液体来进行反应的时候，反应温度低，副反应少，收率都在85%以上。

作为优选，所述的离子液体与化合物I重量比例为100：1～1：10，作为进一步的优选，所述的离子液体与化合物的重量比例为4～6：1，该用量的离子液体能很好地促进反应的发生，并且有效地降低成本。

作为优选，所述的脱苄基反应的温度为25～150℃；通过采用离子液体作为反应介质，可以降低反应的温度。作为进一步的优选，所述的脱苄基反应的温度为85～95℃。

作为优选，所述的后处理包括：向反应完成之后得到的反应体系中加水析出固体，过滤固体重结晶后得到所述的d-生物素；

过滤得到的滤液补充所述离子液体的阴离子，再脱水后进行套用。通过对滤液进行处理后，补充与苄基结合后损失的阴离子，能够使得到的离子液体的活性保持在较高的水平，提高套用的次数，降低制备成本。

作为进一步的优选，所述的重结晶的溶剂为水。