[发明专利]一种d-生物素的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学领域的有机合成反应，具体地说是一种通过环合反应形成d-生物素的方法。

背景技术

d-生物素又称维生素H、辅酶R，结构如式（Ⅰ）所示，是水溶性维生素，也属于维生素B族。它是合成维生素C的必要物质，是脂肪和蛋白质正常代谢不可或缺的物质。

目前，d-生物素可以采用生物合成或者化学合成的方法进行制备，由于d-生物素需求量大，化学合成具有更加重要的应用意义。

公开号为CN 1145072 A的中国专利申请公开了一种制备d-生物素中间产物的改进方法，该改进方法以双苄生物素为原料，在强酸性的条件下得到d-生物素，其中，双苄生物素的化学名称为5-[(3aS,4S,6aR)-1,3-二苄基-六氢-2-氧代-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]戊酸，结构如式（Ⅱ）所示。

在双苄生物素脱除苄基制备生物素的过程中，由于苄基相对较难脱除，一般需要在较高的温度（大于120℃）条件下使用高浓度的酸（如氢溴酸、硫酸等）作为反应介质进行反应，此时，容易发生羰基的脱除反应，这时就会有一部分双苄生物素由于反应环境酸性太强、温度太高的原因形成开环副产物(2S,3S,4S)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸（结构如式（Ⅲ）所示），将(2S,3S,4S)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸转化为d-生物素是合成d-生物素是相当关键的一步反应，对整个d-生物素的合成质量及收率都有很大的影响。

将(2S,3S,4S)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸转化为d-生物素，所用的关环试剂一般采用光气，公开号为CN 1374312 A的中国专利申请公开了一种d-生物素的制备方法，该制备方法中包括了(2S,3S,4S)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸关环生成d-生物素的步骤，所用的关环试剂为氯甲酸三氯甲酯（双光气）或者双（三氯甲基）碳酸酯（三光气），该制备方法得到的产品的收率较高，然而采用双光气和三光气作为反应原料，无可避免的有中间体光气产生，具有很大的安全隐患，在生产过程中需要严格做好设备的密封及尾气的吸收过程。

发明内容

本发明提供了一种d-生物素的合成方法，该合成方法完全避免了反应过程中剧毒的光气中间体的产生，消除了安全隐患。

一种d-生物素的合成方法，包括：在酸催化剂的作用下，(2S,3S,4S)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸与碳酸酯在加压条件下发生关环反应，反应结束后，经过后处理得到所述的d-生物素；

所述的碳酸酯的结构为R¹和R²独立地选自C₁～C₅烷基；

所述的酸催化剂为路易斯酸或质子酸中的一种或几种的组合；

所述的关环反应的压力为0.1-0.8MPa；

所述的关环反应的温度为100～250℃。

本发明中，以碳酸酯作为反应介质进行反应时，没有剧毒的光气中间体存在，避免了安全隐患。而在采用双（三氯甲基）碳酸酯（三光气）进行反应时，反应过程中的尾气必须经过吸收后排放，其吸收过程往往要经过碱液吸收+氨水吸收的两级吸收过程，需要耗费大量的能源消耗。吸收后的废水因氨氮超标很难处理。并且本发明后处理过程不像采用双（三氯甲基）碳酸酯（三光气）工艺那样需要对反应液进行充分洗涤而产生大量废水，具有环境友好性。

用烷基碳酸酯替代双（三氯甲基）碳酸酯后，因反应活性的降低所以当反应条件达不到工艺要求的最低条件时反应是无法进行的。研究表明，反应要在提高反应温度、反应压力的条件下进行，反应温度对反应能否进行起到了关键性的作用，在大量的实验研究中发现100℃是反应能够进行的基本保证，120℃以上反应才能取得较好的效果，这已经超过了部分烷基碳酸酯的沸点，需要通过一定的压力来控制反应的深度。

催化剂的选择是整个反应能否正常进行的另外一个关键的因素，在采用双（三氯甲基）碳酸酯进行关环反应时，因多采用碱液作为催化剂，所以双（三氯甲基）碳酸酯的投料量是极大的（碱液会破坏双(三氯甲基)碳酸酯），往往达到2-5倍的比例，过量部分完全要被碱液破坏掉，不符合原子经济性的要求；另外采用双（三氯甲基）碳酸酯作为关环反应试剂的d-生物素成品必须经过两次以上重结晶，否则无法得到合格成品。采用碳酸酯作为反应介质后，可以使反应在酸催化剂的条件下进行，避免了上述不利结果的产生。