[发明专利]一种pH值敏感的姜黄素载药胶束（单链）及前体的制备方法

权利要求书

1.一种pH值敏感的姜黄素载药胶束（单链）前体，其特征在于，化学式为：MPEG-PLA-N=Cur。分子式如下所示： 

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2.权利要求1所述一种pH值敏感的姜黄素载药胶束（单链）前体的制备方法，其特征在于： 

反应原料为：经过修饰后末端含有肼基的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸（MPEG-PLA-NHNH₂）和单端酚羟基羰基化的姜黄素（Single-Cur）， 

将上述所述两种原料按适当的投料比在一定的溶剂下溶解，并发生键合反应，形成pH值敏感的姜黄素载药胶束（单链）前体；反应方程式如下： 

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3.权利要求2所述一种pH值敏感的姜黄素载药胶束（单链）前体的制备方法，其特征在于： 

称量经过修饰后末端含有肼基的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸MPEG-PLA-NHNH₂，单端酚羟基羰基化的姜黄素Single-Cur按照摩尔比1:1-2置于容器中； 

加入以下任何一种溶剂为：N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、四氢呋喃（THF）、二甲基亚砜（DMSO）N,N-二甲基甲酰胺（DMF）；氮气保护，室温下搅拌避光反应24h以上； 

反应产物加入截留分子量3500的透析袋中，pH=5-6或pH=7的蒸馏水为介质透析24h，透析袋中溶液10000r/min离心15min，取上清液，用0.45μm的微孔滤膜过滤，滤液冷冻干燥，产物即MPEG-PLA-N=Cur。 

4.根据权利要求2所述一种pH值敏感的姜黄素载药胶束（单链）前体的制备方法，其特征在于，所述原料末端含有肼基的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸（MPEG-PLA-NHNH₂）的制备方法：以水合肼（NH₂NH₂·H₂O）对羰基化的聚乙二醇-聚乳酸（MPEG-PLA-NPC）进行修饰，使末端键合有肼基。如下所示： 

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5.根据权利要求4所述的一种pH值敏感的姜黄素载药胶束（单链）前体的制备方法，其特征在于： 

称量末端含有肼基的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸（MPEG-PLA-NHNH2）于容器中，加入以下任何一种溶剂：N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、四氢呋喃（THF）、二甲基亚砜（DMSO）； 

抽真空并氮气保护，取水合肼（NH₂NH₂·H₂O）逐滴缓慢加入上述溶液25℃搅拌反应12h； 

反应产物过滤除去不溶物，旋蒸浓缩，待溶液恢复至室温后，边搅拌边缓慢滴加到冰乙醚中沉淀，抽滤，产物反复沉淀三次，真空干燥24h。 

6.根据权利要求4所述的一种pH值敏感的姜黄素载药胶束（单链）前体的制备方法，其特征在于，所述原料羰基化的聚乙二醇-聚乳酸（MPEG-PLA-NPC）的制备方法：以对硝基苯基氯甲酸酯（NPC）对聚乙二醇单甲醚-聚乳酸MPEG-PLA进行修饰，使其末端羟基羰基化，形成MPEG-PLA-NPC。如下所示： 

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7.根据权利要求1或2所述一种pH值敏感的姜黄素载药胶束（单链）前体的制备方法，其特征在于，所述单端酚羟基羰基化的姜黄素（Single-Cur）的制备方法： 

乙酰丙酸与姜黄素的摩尔比为1:1；首先将乙酰丙酸置于容器中，加入DCM溶解，室温下搅拌活化羧基1h；同时，将姜黄素置于容器中，加入 DCM溶解；将活化后的乙酰丙酸溶液滴加至姜黄素溶液中，氮气保护，25℃下搅拌避光反应24h； 

产物旋蒸除去DCM，依次加入水、乙酸乙酯萃取，收集有机相，旋蒸除溶剂，采用硅胶柱层析的方法纯化分离；产物旋干，真空干燥。如下所示： 

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8.根据权利要求7所述一种pH值敏感的姜黄素载药胶束（单链）前体的制备方法，其特征在于，所述纯化选择的展开剂为：石油醚、乙酸乙酯、冰醋酸的混合液，其体积比为=1：1：1.5；所述反应产物单端酚羟基羰基化的姜黄素（Single-Cur）纯化选用的洗脱剂为：石油醚与EA的混合物。