[发明专利]八氢-环戊并[c]吡咯的制备方法

说明书

技术领域

本发明公开了一种通过1,2-二氰基环-1-戊烯的氢化作用制备八氢-环戊并[c]吡咯的方法，该八氢-环戊并[c]吡咯也称为3-氮杂双环[3.3.0]辛烷。

背景技术

八氢-环戊并[c]吡咯是制诸如抗糖尿病药物和抗病毒药物之类的各种生物活性化合物的重要中间体。

JP05-070429A中公开了式(Ⅰ)化合物用作制备式(I-gli)化合物抗糖尿病磺脲类格列齐特的中间体的用途。

此外，受保护的3-氮杂双环[3.3.0]辛烷的衍生物已经被用作制备诸如特拉匹韦之类的抗病毒药物的中间体。

文献中已报道了制备式(I)化合物的各种方法。如例如在WO2009/140279A2中所公开的，它们中的大多数是基于二乙基或二甲基己二酸酯的狄克曼环合，接着是氰醇的形成以及中间环状酰胺或酰亚胺的还原。酰胺或酰亚胺的还原需要诸如LiAlH₄或硼烷等昂贵的还原剂，其产生成为废弃物的大量的无机盐。替代地，如例如在JP05-070429A中所公开的，2-氰基-1-环戊烯羧酸酯首先与雷尼催化剂并接着与亚铬酸铜催化剂通过高压、高温两步氢化作用可以实现低产量的还原。

DE1695677B公开了，通过将环丙烷、环丁烷或环戊烷的相应的1,2-二羧酸转变成其酰亚胺，然后用氢化铝锂来还原这些酰亚胺这两个步骤可以制备3-氮杂-双环烷烃。

US3192262B公开了，顺式-1,2-二氰基环丁烷通过氢化作用可以转化为3-氮杂(3.2.0)双环庚烷。

没有现有技术公开过从不饱和二氰基环烷烃开始，其中在一个步骤中同时发生不饱和C-C键的还原和两个氰基残基的环化作用的方法。

1,2-二氰基环戊烷不是在文献中已知的，并且将需要由式(II)化合物合成，如下面所定义的，再通过两步合成得到。

需要一种从廉价的原料制备式(I)化合物而无需使用昂贵的氢化物或甲硼烷作为还原剂、无需使用利用亚铬酸铜的高温氢化作用、也无需使用诸如利用两种不同的催化剂的两步氢化作用之类的或诸如从1,2-二氰基环戊烷开始的合成之类的两个步骤的过程的方法。

在本文中，如果没有特别声明，以下缩写的意思是：

DABCO       二氮杂双环[2.2.2]辛烷，

己烷        己烷异构体的混合物，

THF         四氢呋喃，

quant.      定量的。

发明内容

本发明的主题是一种式(I)化合物的制备方法；

该方法包括反应(A)，其中式(II)化合物在催化剂(A-cat)的存在下与试剂(A-rea)反应，

试剂(A-rea)是氢气；

催化剂(A-cat)是不饱和有机化合物的氢化反应中通常使用的催化剂。

式(II)化合物是1,2-二氰基环-1-戊烯。

反应(A)是还原反应。反应机理尚不清楚。在反应(A)的过程中，开始时加入反应器的不饱和式(II)化合物在发生环化作用之前，可以通过异构化转变成其它不饱和式(II-c)化合物或不饱和式(II-d)化合物中的一种，或者可以被还原为饱和式(II-a)化合物。或者首先发生环化作用，然后还原双键。或者碳碳双键是在环化作用的中间步骤之一发生还原或者在环化作用的两个中间步骤之间发生还原。

优选地，试剂(A-rea)的摩尔量是从6000当量至6当量，更特别地是从600当量至6当量，甚至更特别地是从100当量至6当量，该当量是基于式(II)化合物的摩尔量。

反应(A)可在例如从大气压到600巴之间的压力下完成。

在反应(A)中使用的试剂(A-rea)的摩尔量比式(II)化合物过量，并且可以通过对试剂(A-rea)施加压力和任选地维持对于试剂(A-rea)的压力进行调整，所述压力优选为600巴至10巴，更优选为300巴至20巴，甚至更优选为200巴至50巴。

优选地，反应(A)是在300℃至10℃的温度下(A-温度)完成的，更优选为200℃至50℃，甚至更优选为150℃至80℃，尤其是145℃至80℃。

优选地，反应(A)的反应时间是从10分钟至72小时，更优选从60分钟至48小时，甚至更优选从5小时至36小时。

优选地，催化剂(A-cat)选自金属催化剂(A-metcat)、载体(A-sup)负载的金属催化剂(A-metcat)以及它们的混合物；