[发明专利]糖尿病的生物标志物

说明书

本发明提供一种方法，通过检测一种或多种基因(例如羧肽酶E(CPE)和胰岛素降解酶(IDE))中的序列变异，来诊断2型糖尿病、所有部位癌症或心血管疾病，并可用于评估受试者患上述疾病的风险。还提供了用于实施此方法的试剂盒、阵列和装置。此外，本发明提供了一种方法，用于治疗经检测已被证明有相关遗传变异的2型糖尿病、所有部位癌症或者心血管疾病患者。

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年1月27日提交的美国临时专利申请第61/591,598号的优先权，其内容通过引用全文并入用于所有目的。

发明背景

糖尿病(diabetes mellitus)，通常简称为糖尿病(diabetes)、包括多种涉及代谢紊乱的病症，其典型特征是异常高的血糖水平(高血糖症)。人体内的血糖水平由化学物质和激素所形成的一个复杂的网络控制，包括由胰腺β细胞产生的激素即胰岛素。在糖尿病患者中所见的异常高的血糖水平由遗传，后天和环境因素共同导致的胰岛素分泌或胰岛素作用缺陷所引起。大多数糖尿病为1型糖尿病(先前被称为儿童期发病型糖尿病和胰岛素依赖型糖尿病毒)或者2型糖尿病(先前被称为成人发病型糖尿病和非胰岛素依赖型糖尿病)。

1型糖尿病的特点是胰腺朗格汉斯小岛中产生胰岛素的β细胞丢失，导致胰岛素产生的缺乏。因此，这种类型糖尿病的主要治疗方法是给予人工胰岛素，通常经由注射。2型糖尿病比1型糖尿病更为常见，超过90％的受累患者为2型糖尿病。后者与特征为肥胖和胰岛素抵抗(降低胰岛素敏感性)的现代病密切相关，尽管胰岛素生成减少是发生显著高血糖症所必须的。双胞胎和家族研究均支持2型糖尿病有很强的遗传成分。最近的遗传研究涉及在2型糖尿病进展中的多个常见的基因变异，尽管这些因素仅能解释2型糖尿病遗传风险中的一小部分变异。此外，有确凿的证据显示糖尿病的分布和基因或序列变异的频率有种族之间的差异，由于不同的连锁不平衡和重组热点模式，在高加索人群中发现的这些变异多数可能不适用于亚洲人群。

已知多种因素指示个体有患2型糖尿病的风险，它们中的大多数受个人的生活方式、年龄、种族背景和家族史的极大影响。这些风险因素的存在(至少一个，通常不止一个)，若不采取措施纠正，使个人有高度的可能性发展成2型糖尿病。所述风险因素例如肥胖范围内的体重指数(BMI)(特别是源于多余的内脏脂肪堆积的向心性肥胖，表现为大腰围)、升高的血糖或胰岛素水平(特别是空腹或餐后血糖或胰岛素水平升高)、和降低的胰岛素敏感性。

随着全球范围内人们生活水平的不断提高，糖尿病患病人数也迅速增加。世界卫生组织(WHO)估计到2030年，全世界糖尿病患者人数将超过3.5亿。由于糖尿病的发病率不断上升，其无法最终治愈的慢性病本质，以及与其并发症(包括但不限于心血管疾病，肾衰竭，癌症，失明，截肢)相关的严重的健康隐患，迫切需要有新的、有效的方法来评估或预测个体今后可能患有糖尿病的风险，以便可以采取预防性措施来预防或延迟这些个体中糖尿病的发生或降低糖尿病相关症状/风险的严重程度。

目前清楚的是，糖尿病使前列腺癌以外的所有部位癌症的发生风险增加30％。在美国，亚洲受试者已知比非亚洲受试者有更高的患癌风险，特别是患肝癌和胃癌。这些癌症发展的倾向可能与外界致癌物质(例如，烟草，酒精，食物，和轻度的感染，如乙型肝炎病毒感染)和由高血糖，高血脂和肾衰竭引起的异常代谢环境之间的相互作用有关。此外，有慢性肾病的受试者有极高的患心血管疾病的风险，原因是代谢环境的变化包括氧化应激、轻度炎症、血管钙化和贫血，增加了血管损伤的风险。因此，糖尿病患者或有患糖尿病风险的个体也有很高的发生这些并发症(包括但不限于癌症，心血管疾病和肾病)的风险，这些疾病是有着密切的联系的。