[发明专利]药物递送系统

说明书

本发明提供用于将治疗活性物质在延长的时间内以预定的、基本上恒定的释放速率控制释放的新型药物递送系统。所述递送系统包含至少一个含有一种或多种所述治疗活性物质的核、至少一个包住所述核的膜和基本上惰性的材料的中间层，其中所述中间层涂覆于所述核与所述膜之间，或者两个膜层之间。

发明背景

在文献中已提出数种类型的基于聚合物的控制释放系统及其广泛应用。在大多数系统中，控制释放速率的机制是基于扩散、化学反应或溶剂活化。

扩散控制系统通常可分为储器装置、基质装置和混合装置。

储器药物递送装置具有包住活性剂的聚合物膜。所述活性剂可以是固体或液体状态，并且所述膜可以是微孔性的或无孔的。在活化后，活性物质以可控的速率通过膜扩散。只要药物的核可以维持饱和的固体或悬浮状态，药物随时间的释放速率就会是恒定的，直到过量的活性物质耗尽。

对于流体溶解度较低的药物，维持饱和状态是困难的。此外，尽管会满足恒定释放的要求，在最开始和结束时，释放通常不会是恒定的。当将系统置于释放介质中，需要一定的时间使系统达到稳定状态，并且观察到滞后时间或初始突释(burst)。如果在放置时膜不含有药物分子，则需要诱导期以使膜饱和。通常在使用前存储了一段时间的储器系统中观察到突释。在存储期间，药剂使整个膜饱和。当置于释放介质中时，已扩散到膜表面的药剂立即释放，导致突释效应。另外，因包衣中的小裂隙引起的剂量倾卸(dose dumping)甚至可在向患者给药之前导致突释。

接近释放期结束时，核中溶解的药物的浓度会降低至低于饱和点，因此释放速率会降低。

在基质系统中，药物溶解或分散在聚合物基质中。释放速率通常和经过时间的平方根成比例。这些系统的释放特性取决于药物的物理特性、药物负载、粒度、药物在聚合物中的溶解度及其在聚合物基质中的扩散性。此外，装置的形状、表面和扩散的路径长度也是重要的参数。对于这些系统，由于药物溶质从装置的中心扩散至表面的路径长度增加，释放速率会随时间降低。所提出的一个用于改善释放一贯性的方法是使用初始药物分布不均匀的系统，其朝向装置中心的负载浓度更高(Lee,Polymer 25(1984),pp.973-978)。

在混合系统(另一种类型的基质装置)中，将活性物质均匀地分散在被速率限制膜覆盖的聚合物基质中。药物的释放受聚合物膜和基质二者控制。药物先溶解入核聚合物中，溶解的药物通过扩散向膜的内表面移动，并在膜中溶解，通过膜扩散到膜的外表面，并最终分离到周围的介质中。用该系统可以精确地调节释放速率，但是可发生初始突释，并且到释放期结束时，释放速率通常降低。

在罕有的情况中突释可能是最优的递送机制，但其常常是有问题的，因为它是不可预测的，并且即使所述突释是期望的，也不能有效地控制突释的量。初始的高释放速率可能导致药物浓度接近或高于体内毒性水平。在突释阶段释放的任何药物也可能在未被有效利用下代谢和排泄。即使在突释期间没有造成伤害，这些量的药物基本上被浪费，并且无效率的药物使用可能具有治疗和经济上的效应。

已记载在多种聚合物/药物系统中防止或减少突释效应的方法，并且其包括例如在活性剂的体内使用前的表面提取、使用具有由不同的惰性或可侵蚀聚合物制成的层的双壁微球，以及通过聚合物包被的外层对载药基质的表面进行修饰(参见如：Xiao Huang and Christopher S Brazel Journal of Controlled Release,73,(2-3),2001,121-136)。不幸地是，这些方法中的很多都涉及额外昂贵的步骤，这不一定适用于药物并且无论如何都会导致药物负载百分比降低或引入额外的材料。

调节基于聚合物的递送系统中药物物质的释放速率的传统方法为改变不同的参数，如装置的面积、膜的厚度、核的药物负载、核和膜的材料、封端装置或向膜的聚合物组合物中掺入填充剂。通过增加填充剂的负载、位阻或扩散路径增加以减慢活性物质的释放。对于理想的递送系统，预定的释放速率也应在装置的整个寿命期间尽可能保持恒定。这对于在足够长的治疗有效窗中维持药物的每日剂量，并仍降低向患者给药的药物总量是重要的。它也能够实现装置中合理低的药物负载，使得在治疗期后对装置的处理问题较少，并符合环境要求。