[发明专利]不含脱氧胆酸钠的含磷脂酰胆碱的可注射组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种不含脱氧胆酸钠的含磷脂酰胆碱的可注射组合物及其制备方法，并且更具体地涉及一种含有磷脂酰胆碱的可注射组合物及其制备方法，所述组合物包含：磷脂酰胆碱；乙醇；丙二醇和/或苄醇；聚山梨醇酯和/或聚乙二醇15羟基硬脂酸酯；以及余量的水或注射用水。

背景技术

磷脂酰胆碱是含有胆碱作为头基的一类磷脂。它们广泛地存在于动物、植物、酵母和真菌中，又称为卵磷脂。它们是哺乳动物的膜磷脂，主要出现在大脑、神经、血细胞、卵黄等中。在植物中，磷脂酰胆碱出现在大豆、向日葵籽、麦芽等中。磷脂酰胆碱通常含有在甘油的1位的饱和脂肪酸以及在甘油的2位的不饱和脂肪酸。

通常，肝细胞根据需要合成磷脂，但如果肝细胞受损，则其不能合成在短时间内恢复膜结构所需的增量的磷脂。

一般而言，当白蛋白和凝结因子的合成减少时，受损的肝脏合成磷脂的能力显著降低，并且消耗大量能量以产生新磷脂。

肝脏疾病所致的磷脂损失对肝细胞膜和细胞器造成难以恢复的损伤。为了防止这种损失，开发出了一种方法：将高纯度的磷脂酰胆碱供应至体内从而使其与受损的肝细胞的膜结构结合以使膜恢复。当供应了磷脂酰胆碱时，营养物质和电解质的跨膜交换增加，磷脂依赖性酶的活性也增加，并且高能磷脂酰胆碱分子与肝细胞结合，从而减轻了向肝脏供应产生膜系统的结构和功能组分所需的大量能量的负担。基于以上事实，已开发出了含有高纯度磷脂酰胆碱的可注射制剂并且用于从肝硬化引起的肝性昏迷中恢复。

另外，由于最近报道了磷脂酰胆碱具有分解局部累积的脂肪的效果，所以出于美容目的，已将含有磷脂酰胆碱的可注射制剂广泛用于局部脂解。

在注射之前，药物需要是增溶的(solubilized)。如果药物以非增溶的状态注射，则其不易分解为单个分子，并且无法获得其在血液中的期望水平。另外，由于非增溶的药物能够阻塞血管造成血栓，所以不将其用作可注射制剂。如果在静脉内注射药物时其在未增溶的情况下形成悬浮的沉淀物，则大颗粒会阻塞血管并且影响被阻塞血管周围的组织中的血液流动，或者损害或刺激该组织以造成瘙痒、疼痛、泛红等。在严重的情况下，还可能发生栓塞。

磷脂酰胆碱是不易溶于注射用水溶性溶剂的磷脂组分。因此，添加脱氧胆酸钠以将磷脂酰胆碱增溶。

然而，当将作为胆汁酸主要组分的脱氧胆酸钠施用于小肠以外的身体组织时，其可能引起安全问题。另外，其可能引起结肠直肠癌。因此，脱氧胆酸钠看似不宜用作静脉内(或皮下)注射用药物的增溶剂的活性成分。

因此，迫切需要开发出不含脱氧胆酸钠的含磷脂酰胆碱的可注射组合物，其中磷脂酰胆碱是增溶的，以便能够静脉内(或皮下)注射。

发明内容

[技术问题]

因此，本发明人对不包含脱氧胆酸钠并且其中磷脂酰胆碱得到稳定增溶的可注射组合物进行了研究。结果，本发明人发现了磷脂酰胆碱在无脱氧胆酸钠的情况下通过一些增溶剂和增溶助剂的组合而得到增溶，由此完成了本发明。

因此，本发明的目的是提供一种含磷脂酰胆碱的可注射组合物，其由以下物质组成：

2～10％(w/v)的磷脂酰胆碱；

5～40％(w/v)的乙醇；

2～20％(w/v)的选自由丙二醇和苄醇组成的组的一种或多种；

1～30％(w/v)的选自由聚山梨醇酯和聚乙二醇15羟基硬脂酸酯组成的组的一种或多种；以及

余量的水或注射用水。

本发明的另一个目的是提供一种制备含有磷脂酰胆碱的可注射组合物的方法，其包括以下步骤：

(a)在乙醇中添加磷脂酰胆碱以及选自由聚山梨醇酯和聚乙二醇15羟基硬脂酸酯组成的组的一种或多种；

(b)在步骤(a)的混合物中添加选自由丙二醇和苄醇组成的组的一种或多种；以及

(c)在步骤(b)的混合物中添加水或注射用水直至达到预定的总体积。

[技术方案]

为了实现以上目的，本发明提供了一种含磷脂酰胆碱的可注射组合物，其由以下物质组成：

2～10％(w/v)的磷脂酰胆碱；

5～40％(w/v)的乙醇；

2～20％(w/v)的选自由丙二醇和苄醇组成的组的一种或多种；

1～30％(w/v)的选自由聚山梨醇酯和聚乙二醇15羟基硬脂酸酯组成的组的一种或多种；以及

余量的水或注射用水。

为了实现另一个目的，本发明提供了一种制备含有磷脂酰胆碱的可注射组合物的方法，其包括以下步骤：