[发明专利]螯合剂

说明书

发明领域

本发明涉及用于体内成像的放射性药物剂，所述放射性药物剂包含与生物学靶向分子缀合的放射性金属的金属络合物。本发明提供可用于制备所述放射性金属络合物和放射性药物的新型四齿二胺二肟螯合剂。本发明还提供所述螯合剂的放射性金属络合物，和它们的制备方法，加上放射性药物组合物、试剂盒和成像方法。

发明背景

在核医学中最广泛使用的放射性核素为锝-99m (^99mTc；t_1/2=6.0 h，140KeV γ发射)。虽然大多数临床上批准的^99mTc-放射性药物为灌注型剂(血流的诊断图像)，但越来越多地关注开发和商业化靶向特定的生物标记物的单一光子发射计算层析成像(SPECT)成像剂。

该机会的开发需要用作锝螯合剂的配体，以掺入放射性金属并且能与多种载体(包括生物分子)区域选择性缀合。载体指用于将材料体内转移至靶或靶部位的媒介物。理想地，配体应能掺入^99mTc，而不会削弱载体的生物学性质。

二胺二肟为一种已知的螯合剂类型，其已显示与放射性金属^99mTc形成络合物：

Q=-(CH₂)₃-，即，丙烯胺肟或PnAO；

Q=-(CH₂)₄-，即，丁烯胺肟或BnAO；

Q=-(CH₂)₅-，即，戊烯胺肟或PentAO；

US 4,615,876公开了这些二胺二肟螯合剂，它们与生物学靶向分子的缀合物和它们与^99mTc络合用于体内放射性药物成像。

配体PentAO由S. Jurisson等人[Inorg. Chem.，26，3576-82 (1987)]描述，显示其与长效放射性金属⁹⁹Tc的金属络合物为中性的，具有Tc(V)二氧代核(即，TcO₂⁺)。J-M Lo等人[Appl. Rad. Inst，44，1139-46 (1993)]描述PentAO的合成及其与^99mTc的络合。

US 5,688,487公开了具有C2-5亚烷基桥的二胺二肟与硝基咪唑生物学靶向分子的螯合物-缀合物，用于低氧成像。描述了在C1 (肟甲基)位置缀合硝基咪唑。

WO 95/04552公开了BnAO和PentAO的硝基咪唑缀合物。实例显示在C1 (肟甲基)位置缀合。

EP 0738158和美国专利US 7,597,875公开了具有全-碳桥的配体并且示于图1 (结构A)。配体(A)能通过伯氮与多种载体缀合。然而，与二氨基二肟一样，通常其需要约9-10的pH，以最优标记。该pH与许多敏感生物分子不相容。此外，结构A的合成得到单、双和三官能化的产物，期望的双官能化螯合物必须通过制备型HPLC从中分离。US 7,049,289公开了一种配体(图1，结构B)，其还可适用于通过伯氮与多种载体缀合；比起全碳骨架(结构A)，其还在合成上更容易得到。然而，如在US 7,597,875中教导的，在温和条件下，该配体不与^99mTc形成单一放射性标记的物类。

类似地，US 5,688,487和US 5,997,843公开了一种配体(图1，结构C)，具有全碳桥和在C1位置连接的硝基咪唑载体(X)。该构造的局限在于，由于在多步合成的早期掺入载体，其不容易与载体便利和广泛地缀合。

EP 0629617 A1公开了式Ia、Ib或Ic的化合物：

其中Q为基团-(C(RR))_m1-Y¹-(C(RR))_m2-(Y²-(C(RR))_m3)_n-，

Y¹和Y²独立地为-NR-、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-或-Se-；

n为选自0或1的整数；和

m1、m2和m3为独立地选自0-4的整数，条件是m1和m2的总和大于0；

所有R和R*基团独立地为：

(i) R²；

(ii) 卤素；