[发明专利]用于治疗纤维化疾病的PI3K抑制剂

说明书

发明领域

本发明涉及用于治疗纤维化疾病、特别是特发性肺纤维化(下文称为IPF)的化合物及其可药用盐，其为磷酸肌醇3'OH激酶家族(下文称为PI3K，包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ)和雷帕霉素的哺乳动物靶标(下文称为mTOR，PI3K下游的信号转导靶标)的活性或功能的抑制剂。

发明背景

纤维化疾病涉及以补偿性或反应性过程在器官或组织中形成过量的纤维性结缔组织。这样的纤维化疾病包括IPF、肺纤维化、间质性肺病、非特异性间质性肺炎(NSIP)、普通型间质性肺炎(UIP)、心内膜心肌纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性块状纤维化(煤工尘肺的并发症)、肾性全身纤维化症、克罗恩氏病、陈旧性心肌梗塞、硬皮病/系统性硬化、神经纤维瘤、Hermansky-Pudlak综合征、糖尿病性肾病、肾纤维化、肥厚型心肌病(HCM)、高血压相关肾病、局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、放射诱导的纤维化、子宫平滑肌瘤(纤维瘤)、酒精性肝病、肝性脂肪变性、肝纤维变性、肝硬化、丙型肝炎病毒(HCV)感染、慢性器官移植排异反应、皮肤纤维化病症、瘢痕疙瘩、掌筋膜挛缩病(Dupuytren contracture)、Ehlers-Danlos综合征、营养不良性大疱性表皮松解、口腔黏膜下纤维化和纤维增殖性病症。

IPF代表急性和慢性呼吸障碍的异质组(heterogeneous group)的末期，其中患者预后较差，通常存活时间小于5年。IPF的主要损害是纤维化病灶，由覆盖过度增殖性成纤维细胞和肌成纤维细胞的致密核心的反应性和增生性上皮细胞组成，其表现为对细胞凋亡有抗性且将过量的细胞外基质蛋白沉积在肺间质中，导致空间闭塞(airspace obliteration)和呼吸功能不全。

I类PI3激酶催化PtdIn(4,5)P2转化为PtdIn(3,4,5)P3，诱导下游信号激酶(最特别地是AKT)向质膜的募集和磷酸化，并导致参与包括细胞增殖、代谢、生长和存活的主要细胞功能的多信号传导级联的活化。

I类PI3激酶家族包括由p110催化亚基的序列和结构区分的4个不同的同工型(α、β、γ、δ)。在这四个同工型中，α和β是泛表达的，而γ和δ在白细胞中富集。在同源表达激酶死亡(kinase dead)的α和β同工型的小鼠中观察到胚胎致死，而异源激酶死亡小鼠显示具有代谢和血管缺损的部分致死。与表达模式一致，γ和δ同工型消除导致免疫缺损。PI3激酶活性受到SHIP磷酸酶的负调节，最特别地在I类PI3激酶被PTEN负调节的情况下，并且熟知PI3K信号失调会促进各种肿瘤情形中的肿瘤发生，所述信号失调是由p110突变(p110α)、过表达(p110β、γ、δ)或可选地通过调控性磷酸酶(phosphatises)的功能性降低引起。¹

成纤维细胞存活、增殖和基质合成对于纤维化病理学很重要，且很可能PI3激酶信号传导异常可以在影响这些成纤维细胞功能的各个功能的疾病发病和发展中都起关键作用。支持该观点的是，PI3激酶已经参与肺成纤维细胞中胶原蛋白产生和增殖²，而且，由于功能性PTEN缺乏引起的PI3激酶信号传导失调与从IPF患者中分离的原发性肺成纤维细胞中高度增生性(hyper-proliferative)表型有关^3,4。另外，在博来霉素诱导的肺损伤之后，PTEN缺陷的小鼠显示纤维化增加³。在皮肤纤维化的情形中，从患有系统性硬化的患者中分离的成纤维细胞显示与增强的pAKT信号传导有关的PTEN表达降低，而从PTEN条件性敲除的小鼠分离的皮肤成纤维细胞显示胶原蛋白1、α-SMA、和前纤维化(pro-fibrotic)调节子CTGF之外的PI3K依赖性过表达⁵。在肝纤维变性的大鼠模型中，PTEN表达也被下调，从而赋予前纤维化表型⁶。TGFβ下游的PI3激酶信号传导参与原发性人肺成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化⁷并且被发现赋予细胞凋亡抗性⁸。而且，在IPF肺中减少的抗纤维化调节子PGE2通过抑制AKT信号传导途径增加成纤维细胞的细胞凋亡⁹。

据推测隐伏病毒感染长期地通过诱导遗传不稳定性和修复机制功能失常、或急性地通过触发病毒性诱导的病情恶化，可以在肺纤维化的发病中充当辅因子¹⁰。PI3K-Akt信号传导活化是某些病毒(例如腺病毒和流感病毒A)在急性感染和持续感染中促进病毒穿入、减慢细胞凋亡或延长病毒复制所采用的一种策略¹¹。