[发明专利]肽激素的降钙素CGRP家族的肽拮抗剂和它们的用途

说明书

实施方式提供修饰的降钙素基因‑相关的肽拮抗剂，其包括修饰的降钙素基因‑相关的肽或相关的蛋白家族成员的N‑端片段，其中N‑端片段的至少2个残基是半胱氨酸(Cys)，至少一个氨基酸包含苏氨酸(Thr)残基的非‑苏氨酸取代；中央核心，其中中央核心包含α‑螺旋；及修饰的降钙素基因‑相关的肽或包含C‑端酰胺的相关的蛋白家族成员的C‑端片段，且其中C‑端片段的至少一个氨基酸是苯丙氨酸(Phe)，脯氨酸(Pro)，酪氨酸(Tyr)或羟脯氨酸(Hyp)或其药学可接受的盐，以及组合物，包括药物组合物，其包含受试肽。实施方式还提供治疗方法，包括治疗偏头痛的方法，所述方法通常涉及给有需求的个体施用有效量的受试肽或组合物。

【相关申请的交叉引用】

本申请要求2012年1月26日提交的及名为“肽激素的降钙素CGRP家族的肽拮抗剂和它们的用途”的美国临时专利申请61/591,236的优先权，其通过引用整体并入本文。

【序列表】

本申请随附提交电子格式的序列表。提供文件名为CSOAR001WOSEQLIST.TXT，2012年1月24日创建的，文件大小大致17kb的序列表。电子格式的序列表中的信息通过引用以其整体并入本文。

【技术领域】

本实施方式涉及肽激素的降钙素/降钙素基因-相关的肽(CT/CGRP)家族的肽拮抗剂和其治疗性用途。

【背景技术】

CT/CGRP肽家族包括降钙素基因-相关的肽(CGRP)，肾上腺髓质素(ADM)，垂体中叶素(IM)，降钙素(CT)和白糊精。这些肽的生物学作用经与2种紧密相关的II型G蛋白-偶联的受体，降钙素受体(CTR)和降钙素受体-样受体(CRLR)结合而介导(Christopoulos,etal.1999,Mol.Pharmacol.56:235-242；Poyner et al.2002Pharmacol.Rev.54:233-246)。尽管降钙素受体是降钙素作用的主要介质，当受体结合受体活性修饰蛋白(RAMP)时，其优先结合白糊精，(见,例如,Tilikaratne,et al.2000,J.Pharmacol.Exp.Ther.294(1):61-72)。克隆及功能研究已显示，CGRP,ADM,IM及,在更少程度上,白糊精同样与CRLR和3种受体活性修饰蛋白(RAMP-1,RAMP-2和RAMP-3)的不同组合相互作用；见,例如,McLatchie etal.1998,Nature 393:333-339和Roh等人.2004,JBC 279(8):7264-7274)。实际上，需要降钙素受体-样受体(CRLR)和受体活性-修饰蛋白(RAMP)的共表达，以产生降钙素基因-相关的肽(CGRP)，肾上腺髓质素(ADM)和垂体中叶素(IM)的功能受体。RAMP和CRLR之间的异源二聚体的形成对于适当的细胞表面靶向及CGRP，ADM和IM受体的药理学特征必要。RAMP-1与CRLR的共表达导致CGRP受体的形成，然而RAMP-2和RAMP-3与CRLR共表达分别形成ADM和IM受体(Miret,等人.2002,JBC 277(9):6881-6887.)。IM已显示是全部3种RAMP/CRLR共受体的非选择性激动剂。

由个体配体和它们的相应受体的受体-结合特异性和组织表达谱测定CT/CGRP家族中激素肽的生理学功能，且已显示涉及心血管形态发生，感觉神经传递，炎性反应，伤害感受行为和葡萄糖稳态(见,例如,Hay,et al.2001,Trends Pharmacol.Sci.22:57-59；Shindo,et al.2001,Circulation 104:1964-1971；Zhang et al.2001,Pain 89:265-273；Salmon et al.(1999)Neuroreport 10:849-854；Salmon,et al.2001,Nat.Neurosci.4:357-358；及Mulder,等人.2000,Am.J.Physiol.278:E684-E691)。