[发明专利]体腔积液抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及体腔积液抑制剂。

背景技术

动物体内存在大量的水，而主要充满在组织间或体腔、导管或循环系统内的空间的细胞外液(例如组织液、体腔液、血液或淋巴液)被称为“体液”。特别是，存在于体腔中的液体被称为“体腔液”(例如胸腔积液、腹水或心包积液)。虽然健康人中存在少量的体腔液，已知在患有例如肝脏疾病、肾脏疾病、心脏疾病、癌症或炎性疾病的患者的体内保持有大量的体腔液。随着体腔积液的发展，发生例如胸部疼痛、腹部疼痛、饱胀感和呼吸困难的症状。由于这些症状极大地降低患者的生活质量(QOL)，有必要在早期进行除去体腔液的治疗。

虽然体腔积液的主流治疗方法是施用利尿剂的药物治疗，在症状严重的情况将管子插入到体腔中，通过抽吸直接除去体腔液。在临床研究中，高剂量的干扰素-α或干扰素-β被局部施用到患有例如消化系统癌症或卵巢癌的患者的体腔中，力图抑制癌性(或恶性)胸腔积液或腹水的积聚(非专利文献1-3)。但是，还未获得可用于临床应用的抑制体腔积液的效果。

就被用作病毒介导的肝脏疾病、多发性硬化或癌症的治疗剂的干扰素而言，已经开发了干扰素制备物，其通过干扰素和聚乙二醇的共价结合获得提高的体内可持续性(专利文献1-6和非专利文献4和5)。

引用文献列表

专利文献：

专利文献1：美国专利No. 4,917,888

专利文献2：国际公开WO 1987/00056

专利文献3：国际公开WO 1999/55377

专利文献4：国际公开WO 2000/23114

专利文献5：JP H9-25298 A (1997)

专利文献6：JP Patent No. 4,850,514

非专利文献：

非专利文献1：Gavin 等, Cancer, (1993) Vol. 71, pp. 2027-2030

非专利文献2：Wakui 等, Biotherapy, (1988) Vol. 2, pp. 339-347

非专利文献3：Gebbia 等, In Vivo, (1991) Vol. 5, pp. 579-582

非专利文献4：Pepinsky 等, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, (2001) Vol. 297, pp. 1059-1066

非专利文献5：Bailon 等, Bioconjugate Chemistry, (2001) Vol. 12, pp. 195-202。

发明简述

发明要解决的问题

然而，为治疗体腔积液的目的使用利尿剂具有引起被施用该利尿剂的患者电解质失衡，从而引起不舒服感的风险。在该情况下，存在的问题是如果排尿变得困难，则体腔积液加重。此外，在腹膜扩散或腹水的情况下，利尿剂对于体腔积液去除的效果是不够的，而且其治疗效果是有限的。尽管由于穿刺使巨大的负担被加诸于患者身上，通过直接抽吸去除体腔液仅具有暂时性的效果，而且另外还有个问题是由于白蛋白和球蛋白的丧失，它使营养状况或免疫状况恶化。

还有，在恶性胸腔积液和腹水的情况下，干扰素-β的单次施用(非专利文献3)、干扰素-α的间歇施用(非专利文献1)、或干扰素-α的腹腔内(即局部)施用都不会导致以临床显著的水平抑制体腔液量。在恶性腹水的情况下，进一步，每周三次局部施用6,000,000单位的干扰素-β（这也被应用于其它适应症），不产生任何实质的治疗效果。进一步，以18,000,000单位的剂量进行每天和局部施用仅导致低至少于50%的反应率(非专利文献2)。即使当干扰素被连续地局部施用到体腔中时，相应地，也不可能获得可用于临床应用的抑制体腔积液的效果。

相应地，本发明的目的是提供体腔积液抑制剂，其对抵抗利尿剂施用的体腔积液具有药效，并且能够通过全身施用发挥治疗效果。

解决问题的方法

本发明人进行了集中的研究以解决该问题。结果，他们发现干扰素与聚亚烷基二醇的共价缀合物对于体腔积液具有非常好的抑制效果，并完成了本发明。

特别地，本发明提供体腔积液抑制剂，其包含，作为活性成分的，干扰素与聚亚烷基二醇的共价缀合物。

聚亚烷基二醇优选为聚乙二醇。

干扰素优选为I型干扰素或干扰素-λ，并且在I型干扰素的各种类型中，干扰素-α或干扰素-β是特别优选的。