[发明专利]茶氨酸衍生物与羧酸香豆素衍生物的缩合产物及其中间体、其制备方法和用途

说明书

本发明公开了茶氨酸衍生物与羧酸香豆素衍生物的缩合产物式(I)的化合物及其中间体化合物式(II)、式(III)的化合物、制备这些化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物及其在制备预防和治疗肿瘤、炎症、心脑血管和免疫缺陷疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及医疗技术领域，具体涉及茶氨酸衍生物与羧酸香豆素衍生物的缩合产物式(I)的化合物及其中间体化合物式(II)、式(III)的化合物、制备这些化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物及其在制备预防和治疗肿瘤、炎症、心脑血管和免疫缺陷等疾病的药物中的用途。

背景技术

人肺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、淋巴瘤和黑色素瘤等恶性肿瘤的非正常生长、侵袭和转移是导致每年数以万记患者死亡的重要原因，其发病也保持一定的水平，已经成为严重危害人类健康的重大疾病。由于临床化疗和放疗的毒副作用，限制了对其有效的防治。茶氨酸(又名谷氨酰乙胺)为茶叶中一种表明其品质优劣的特征性氨基酸，由于是无毒副作用的食品成分，使其成为无限制用量的食品添加剂，得以广泛用于食品工业；研究表明：茶氨酸能够增高抗癌药物在肿瘤中的浓度而协同增效治疗人卵巢癌(Sadzuki et al.,Toxicol Lett.123:159-67,2001)。我们先前的实验证明茶氨酸有抑制肝癌和肺癌的作用(Liu，et al.,Cytotechnology 59:211-217,2009；Zhang et al.BiosciBiotechnol Biochem.2002,66(4):711-6.)。本发明将茶氨酸通过化学方法形成了一类新的茶氨酸衍生物与羧酸香豆素衍生物的缩合产物及其中间体化合物，其抗肿瘤活性超过抗癌药物和茶氨酸。

组蛋白转甲基酶EZH2抑制剂和蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂如SAHA(suberoylanilide hydroxamic acid)，valproic acid,和sodium butyrate等已经在美国进行了I期或II期血液和实体肿瘤临床试验,EZH2和HDAC在多种人的癌症包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、白血病、胰腺癌、宫颈癌、肠癌和肝癌等恶性肿瘤中过度表达，美国对其作用抗癌药物靶点进行了大量的研究，这些EZH2抑制剂和HDAC抑制剂被广泛应用于各种肿瘤疾病的治疗中，被认为是应用前景较好的潜在的新型抗癌药物(Yamaguchi et al.,CancerSci.,10:355-62,2010；Denis,et al.,Clin Exp Metastasis 25:183 189,2008；Kelly etal.,Nat Clin Pract Oncol 2:150 157,2005；Mart í nez-Iglesias et al.,ClinTransl Oncol.10:395-8,2008)。

核蛋白因子NF-κB被认为是促进多种肿瘤和炎症及心脑血管、免疫缺陷病等疾病的蛋白因子，正成为防治这类疾病的重要药物靶点(Ishii et al.,J Clin BiochemNutr.50:91-105,2012)。

高水平的受体VEGFR、EGFR和c-Met、ER-alpha非正常高表达的肿瘤信号传导相关的蛋白因子K-Ras,H-Ras，Akt，Cyclin D1,MMP-9，MMP-2，Dvl-1,Dvl-2,Dvl-3,β-catenin和Bcl-2与多种肿瘤发生和恶化发展相关，而上调肿瘤抑制蛋白p53，p21，E-cadherin，Caspase3，Bax和胞浆细胞色素C水平显示了对多种癌细胞生长、侵袭和(或)转移的抑制作用(Cengel,et al.,Neoplasia 9:341-8,2007；Huang et al.,Biochem Pharmacol.77:794-803,2009；Prasad et al.,Oncology.73:112-7,2007)，因此，这些癌症相关因子成为潜在的防治癌症的重要药物靶点，能够有效地影响这些蛋白因子表达水平和活性的化合物具有广泛防治癌症的应用前景。