[发明专利]用于制备中链长度脂肪酸的三酸甘油酯的方法

说明书

本发明公开了一种用于制备中链长度单羧脂肪酸的甘油酯(三酸甘油酯)的方法，所述方法由前体游离脂肪酸与甘油在催化剂存在下在部分真空下的反应组成。所述方法优选地使用金属催化剂，诸如钨、钼、钙、锌、铬或镁的氧化物或氯化物。本发明的方法使得能以高产率和高纯度(>99.5％)制备最终三酸甘油酯。本发明的方法使得能在无溶剂的情况下形成三酸甘油酯。还可以想到通过所述方法得到的三酸甘油酯，以及含有所述三酸甘油酯作为赋形剂或作为活性成分的药物组合物。

技术领域

本发明公开了一种用于制备中链长度单羧脂肪酸的甘油酯(三酸甘油酯)的方法，该方法由前体游离脂肪酸与甘油在存在催化剂的情况下在部分真空下的反应组成。本发明的方法使得能在无溶剂的情况下形成三酸甘油酯。该方法优选地使用金属催化剂，诸如钨、钼、钙、锌、铬或镁的氧化物或氯化物。本发明的方法使得能以高产率和高纯度(>99.5％)制备最终三酸甘油酯。本发明的方法尤其便于大规模制备中链长度脂肪酸的三酸甘油酯。

发明背景

中链长度脂肪酸的三酸甘油酯(称为中链三酸甘油酯或MCT)可通过用C8(辛酸)或C10(癸酸)碳链长度的脂肪酸酯化甘油而合成。MCT通常可在市场上以C8和C10脂肪酸的甘油酯的混合物获得，其中存在少量(各自≤1％)的C6(己酸)和C12(十二烷酸或月桂酸)的甘油酯。

MCT及其成分中链脂肪酸为用于食品和制药行业的无毒物质。例如，Traul K.A.等人(Food and Chemical Toxicology38:79-98,2000)称，MCT已用于日益增多的食品和营养品应用。另外，据Roach,R.R.(Cereal Chem.73(2):197-98,1996)报导，通常与三辛酸甘油酯(C8的三酸甘油酯)混合的三癸酸甘油酯(C10的三酸甘油酯)用作塑料的消泡剂和抗静电剂，润滑剂，水处理剂，以及烘烤产品和糖果的脱模剂。此外，MCT还主要用作各种人类和兽医学药物制剂和化妆品中的乳化剂。美国专利7,745,488描述了中链脂肪酸或金属盐或三酸甘油酯或MCT作为造血作用诱导剂的用途。有多项毒理学研究支持MCT的安全性。例如，MCT的人类膳食消耗安全性(高达1g/kg)已在若干临床试验中得到确认。实际上，根据美国联邦法规(CFR)第170部分，美国食品和药品监督管理局(FDA)已授予脂肪酸三酸甘油酯用作食品成分的GRAS(公认为安全)地位。另外，有关三酸甘油酯(诸如三癸酸甘油酯或三辛酸甘油酯)在化妆品中的用途的文献综述支持这些化合物的安全性(International Journalof Toxicology2001,(20),61-94)。类似地，化妆品成分审查(CIR)专家小组得出结论，三癸酸甘油酯和三辛酸甘油酯对于在化妆品中的用途和浓度的本发明实践是安全的(Elder,R.L.等人,J.Environ.Pathol.Toxicol.4:105-120,1980)。美国专利4,602,040描述了MCT作为药物赋形剂的另一应用。最近，MCT被用于配制现有药物以增强适口性和稳定性(Pharmaceutical Development and Technology,2003,第8卷,(1),111-115)或改善药物分布/溶解性。实际上，三酸甘油酯用于配制水溶性不良的药物的用途已通过包括纳米离子、胶束和乳液的不同方法进行了研究。例如，微水溶性药物茴三硫的口服生物利用率通过使用MCT亚微乳制剂而增强(Si-Fei,H等人,International Journal of Pharmaceutics2009,379(1),18-24)。另外，水溶性不良的癌症药物紫杉醇的抗肿瘤功效和吸收性已通过使用MCT作为载体而改良(Hong,J.W.等人,Mol.Cancer Ther.2007,6(12)3239-47；美国专利申请2006/0104999)。

如本领域中通常已知的是，MCT通过使甘油与中链长度脂肪酸在存在酸的情况下并在高温(140-260℃)下或使用诸如脂肪酶的酶在70-90℃下进行反应而获得。通过这些已知技术获得的三酸甘油酯的低纯度使得有必要进行脱色和层析纯化/蒸馏，这使得难以进行大规模的合成。一般来讲，由于不完全酯化以及在后处理和纯化期间的产物损失，通过这些已知技术获得的产率和纯度不会超过75％。