[发明专利]用于生产包含至少一种蛋白激酶抑制剂和至少一种聚合物稳定与基质形成组分的稳定的、无定形杂化纳米颗粒的方法

说明书

发明领域

本发明涉及用于提供包含水难溶性药物的药物组合物成组分的方法的领域。具体地说，本发明涉及用于提供蛋白激酶抑制剂(PKI)的杂化纳米颗粒以便增加所述PKI的溶出度和产生的生物利用度的方法，这在药物组合物中是有用的。

发明背景及发明

当调节正常细胞的生长和分化的细胞信号转导途径的组分失调时，可以导致细胞增殖性紊乱和癌症的产生。细胞信号蛋白的突变可以引起这种蛋白质在细胞周期过程中以不适当的水平或在不适当的时间被表达或激活，这进而可以导致不受控制的细胞生长或细胞间连接特性的变化。

已经表明，许多增殖性紊乱，例如肿瘤和癌症，涉及蛋白激酶活性的过表达或上调。蛋白激酶是通过以化学方式添加磷酸基(磷酸化)而修饰蛋白质的激酶酶类。磷酸化通常通过改变酶活性、细胞定位、或与其他蛋白质的结合而导致靶蛋白的功能变化。蛋白激酶可以通过磷酸化为其所控制的靶蛋白的氨基酸而被细分或特征化：大多数激酶作用于丝氨酸和苏氨酸两者，酪氨酸激酶作用于酪氨酸，一些(双特异性激酶)作用于所有这三种氨基酸。还存在使其他氨基酸磷酸化的蛋白激酶，包括使组氨酸残基磷酸化的组氨酸激酶。人基因组含有大约500个蛋白激酶基因并且高达30％的所有人蛋白质可以被蛋白激酶修饰。已知激酶用来调节大多数细胞途径，尤其是那些涉及信号转导的细胞途径。由于突变、基因重排、基因扩增、以及受体和配体两者的过表达所致的蛋白激酶的失调牵涉了人类癌症的产生和进展。抑制蛋白激酶的化合物或蛋白激酶抑制剂(PKI)因此对于治疗由于蛋白激酶的过表达或上调引起或加重的疾病是有用的。例如，酪氨酸激酶抑制剂(TKI也称为酪氨酸磷酸化抑制剂)已被证明为有效的抗肿瘤剂和抗白血病剂(洛维利(Lowery)A等人，《生物科学前沿》(Front Biosci.)2011年6月1日；17:1996-2007)。

制剂化学的主要目标在于通过例如提高生物利用度和稳定性以及对患者的便利而提高药效和安全性。生物利用度表示一种活性物质或治疗剂从药物形式中吸收并且在作用部位变得可用的速率和程度。鉴于方便、易于摄入、以及患者对治疗的高依从性，最普遍和优选的递送方法是药物递送的口服途径。然而，对于某些药物，从胃肠道的药物吸收受到药物分子的不良水溶性和/或不良膜通透性的限制。

PKI通常是在低pH下仅仅轻度溶解(例如100-1000mg/L)并且在中性pH下几乎不溶(例如0.1-10mg/L)的弱碱。因此，提高基于PKI的药物溶解度和溶出度对于改进大多数这些药物的生物利用度和效能是重要的。典型的PKI展现出非多肽结构并且具有较低的分子量，例如≤10000道尔顿或≤5000道尔顿。

已经报道了改进水难溶性药物的溶出特征的若干方法，包括微粉化，形成盐或溶剂化物、复合物以及微球。另外，已经试图通过形成包含该药物的颗粒或通过将该水难溶性药物与亲水赋形剂混合来改进由固体剂型提供的生物利用度。传统上，然而，这些方法带有关于颗粒在储存方面的物理稳定性、有关研磨的问题或常用毒性试剂的去除困难的固有限制。此外，重要的是，从固相释放的药物不在胃肠道中沉淀，或者沉淀尽可能少，但是在胃肠道水性流体中保持水溶性，因为这样的沉淀会导致低生物利用度(参见例如埃尔韦(Hervé)J.等人，《药物开发技术》(Pharm Dev Technol.)2011年六月；16(3):278-86)。

pH依赖性溶解度是关于许多水难溶性物质例如PKI的口服制剂的众所周知问题，因为大多数药物吸收发生在pH接近于中性的小肠和大肠中。因此继续需要开发和改进基于PKI的药物的口服固体剂型的溶解特征。(菩提氏(Budha)NR、弗莱莫耶(Frymoyer)A、斯梅里克(Smelick)GS、金(Jin)JY、亚戈(Yago)MR、德雷瑟(Dresser)MJ、荷頓(Holden)SN、贝尼特(Benet)LZ、韦尔(Ware)JA，《临床药理与治疗》(Clin Pharmacol Ther.)2012年8月；92(2):203-13)。因此，用于改进基于PKI的药物以及其他水难溶性药物在中性(肠道)pH下的溶解的方法是高度令人希望的。