[发明专利]用于治疗代谢紊乱的草药组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种草药组合物(herbal composition)，其单独包含治疗有效量的红 厚壳属(Calophylum)植物提取物作为活性组分，或者还有药学上可接受的载体。 本发明的组合物用于治疗代谢紊乱(metabolic disorder)。本发明还涉及一种用于制 备草药组合物的方法。

背景技术

代谢紊乱是当身体无法正常代谢碳水化合物、脂类、蛋白质或核酸时出现的 紊乱或缺陷。大多数代谢紊乱是由基因突变引起，导致细胞完成代谢过程所需的 酶缺失或功能失调。代谢紊乱的例子包括肥胖症、过多体脂肪、高脂血症、高脂 蛋白血症、高血糖症、高胆固醇血症、高胰岛素血、胰岛素耐受、葡萄糖耐受不 良和糖尿病，尤其是2型糖尿病。

糖尿病是影响个体内产生或使用胰岛素能力的代谢紊乱。对于糖尿病患者， 血液葡萄糖水平高于正常。不受控的糖尿病是导致失明、肾衰竭、非创伤性截肢 和不成熟的心血管死亡的主要原因。由于例如血脂异常、肥胖、高血压和葡萄糖 耐受不良等风险因素，糖尿病患者也处于心血管疾病事件发生增加的危险下。

2型糖尿病患者需要定期监测血液葡萄糖水平和持续治疗，从而维持正常的 或接近正常的血液葡萄糖水平。NIDDM治疗包括生活方式调节、自我保健措施 和药物，它能够尽可能降低糖尿病和糖尿病相关的心血管并发症的风险。很多药 物用于治疗NIDDM，包括二甲双胍、磺酰脲类如格列吡嗪、GLP拮抗剂如艾塞 那肽和利拉鲁肽、噻唑烷二酮类如吡格列酮和罗格列酮、DPP-IV抑制剂(如西他 列汀、沙格列汀和维达列汀)，以及α-葡糖苷酶抑制剂如阿卡波糖和米格列醇。

另一普遍的代谢紊乱是肥胖症，主要由能量摄入和消耗不平衡导致。能量的 摄入和它的消耗之间的长期差距导致正能量平衡，而正能量平衡导致体重增加， 最终产生肥胖症。尽管通常不是威胁生命的疾病，肥胖症正成为世界范围的主要 健康问题。肥胖症增大了高血压、血脂异常、2型糖尿病、心血管疾病、睡眠窒 息症、骨关节炎和一些癌症的风险。克服肥胖症的最常见方法是改变生活方式， 特别是节食和锻炼。但是从长远来看，实现显著减肥和保持较低体重是困难的。 此外，肥胖症也可以通过药物控制。尽管对于减轻体重和一些心血管风险因素有 了不错的效果，但由于不良的副作用，目前开发的抗肥胖症药物还未批准或必须 撤出市场。例如，西布曲明不再可用，奥利司他是目前唯一的抗肥胖症药物，已 获批准长期使用。因此，仍需要开发用于治疗代谢紊乱，例如NIDDM和/或肥胖 症的安全且有效的疗法。

为了选择和开发用于治疗代谢紊乱的新候选药物，可以采用两种新颖的靶 酶，二酰基甘油酰基转移酶-1(DGAT-1)和硬酯酰辅酶A去饱和酶-1(SCD-1)。这 些酶在甘油三酸酯(体内储存能量的主要形式)的合成中起关键作用。

DGAT-1是内质膜结合酶，在最终步骤催化甘油三酸酯的生物合成，即，将 甘油二酯(DAG)和脂肪酰基辅酶A(CoA)转化成甘油三酸酯。因为需要为细胞生成 甘油三酸酯，其在全部细胞类型中存在酶活性。DGAT-1在肠和脂肪内高表达， 在肝脏和肌肉内水平较低。在这些组织(肠、脂肪、肝和肌肉)中各自抑制DGAT-1 会抑制三酰甘油合成，可能逆转人代谢性疾病的过多脂质积累的病理生理学特性 (Expert Opin.Ther.Patents17(11),1331-1339,(2007))。

硬酯酰辅酶A去饱和酶-1(SCD-1)已描述为控制脂类代谢的主要酶之一，可 能代表潜在的新治疗靶点。SCD-1是从饱和脂肪酸催化单不饱和脂肪酸生物合成 的限速酶。SCD-1的优选底物，硬脂酸酯(C18:0)和棕榈酸酯(C16:0)，分别转化成 油酸酯(C18:1)和棕榈酰酯(palmitoyleate，C16:1)。这些单不饱和酸被认为是包括 甘油三酯、胆固醇酯、磷脂质和蜡酯在内的各种脂类的主要组分。动物实验研究 表明抑制或减低这些酶的活性能抵御肥胖症、糖尿病和相关并发症的发生 (European Journal of Pharmacology,618,28–36,(2009)；European Journal of  Pharmacology,650,663–672,(2011))。