[发明专利]用于治疗白血病的化合物和方法

说明书

技术领域

本文描述的发明涉及用于治疗白血病的化合物，化合物的方法和用途，及其药用组合物。本文描述的发明也涉及用于治疗各种形式的急性成淋巴细胞白血病(ALL)的化合物，化合物的方法和用途，及其药用组合物。

发明背景和概述

急性成淋巴细胞白血病(ALL)是最常见的儿童癌症，其中T-细胞ALL占约15%的病例。T-细胞ALL是以转化的T-细胞的失控扩张为特征的淋巴增殖性疾病。尽管在治疗中获得成功，但白血病复发、顽固性疾病、诱导失败和婴儿白血病代表了儿科ALL和儿科T-ALL以及成人疾病中的重大挑战，而这些疾病仍是高度不可治愈的。特别是在T-细胞ALL (T-ALL)中，疾病复发和对常规疗法的缺乏响应与差的预后相关。因此，开发新的、更有效的用于复发性ALL的疗法是必要的。

之前已经尝试开发可成功地破坏或消除白血病复发、顽固性T-细胞白血病中关键的分子效应子的方法，且T-ALL的分子表征的进展提高了开发更具选择性和更有效的靶向疗法的期望。但是，尽管有这样的进展，靶向关键致癌驱动因素(例如Notch信号传导)或单分子效应子的干预显示有限的效果。挑战仍是确定主要的分子调节子，其控制白血病细胞中多个互补的非周期性信号传导途径的活动，整合致癌信号和微环境信号。

使用多种药物以破坏不同的分子途径的备选方法是靶向其功能是调节多个信号传导级联的中心分子，所述信号传导级联例如上游信号(致癌事件、细胞因子)参与的不同转录因子(TF)的活动。本文描述的化合物、组合物和方法以多个信号传导途径为靶标，所述信号传导途径介导或调节在抗药性和维持肿瘤细胞（特别是在晚期疾病和癌症复发中）中的关键功能。

本文已经发现Ref-1的氧化还原功能的选择性抑制可用于治疗白血病，包括其各种形式的ALL。Ref-1在白血病抗药性和ALL复发中的作用迄今尚不知道。本文已经发现白血病细胞（包括人白血病T-ALL细胞）表达Ref-1。此外，本文已经发现：

不受理论的束缚，本文相信通过选择性地抑制Ref-1的氧化还原功能可治疗ALL。本文描述了用于抑制Ref-1的氧化还原功能的化合物和方法。不受理论的束缚，本文也相信通过干扰STAT3信号传导可治疗ALL。本文描述了用于直接地干扰STAT3信号传导，和间接地干扰STAT3信号传导的方法。

在本发明的一个示例性实施方案中，提供用于在有需要的患者中治疗白血病的方法，其包括给予有效量的至少一种下式的Ref-1氧化还原抑制剂或其药学上可接受的盐的步骤

，

其中R、R^A、X和Y在下文定义。

此外，每个R、R^A、X和Y的各种属和亚属在本文中描述。应理解本文描述的每个R、R^A、X和Y的各种属和亚属的所有可能的组合代表本文所述发明的化合物另外的说明性实施方案。还要理解的是，化合物的那些另外的示例性实施方案的每一个可用于本文描述的任何组合物、方法和/或用途。

在另一个实施方案中，本文也描述了含有一种或多种所述化合物的药用组合物。在一个方面，所述组合物包含治疗有效量的一种或多种化合物，用于治疗患有如本文所公开的白血病的患者。要理解的是所述组合物可包含其它组分和/或成分，包括但不限于其它治疗活性的化合物，和/或一种或多种载体、稀释剂、赋形剂等。在另一个实施方案中，本文也描述了使用化合物和药用组合物治疗患有如本文公开的白血病的患者的方法。在一个方面，该方法包括将一种或多种本文描述的化合物和/或组合物给予患有如本文公开的白血病的患者的步骤。在另一方面，该方法包括给予治疗有效量的一种或多种本文描述的化合物和/或组合物，用于治疗患有如本文公开的白血病的患者。在另一实施方案中，本文也描述了化合物和组合物在制备用于治疗患有如本文公开的白血病的患者的药物中的用途。在一个方面，所述药物包含治疗有效量的一种或多种化合物和/或组合物用于治疗患有如本文公开的白血病的患者。

在此应意识到本文描述的化合物可单独使用或与可用于治疗如本文公开的白血病的其它化合物（包括那些可通过相同或不同的作用模式而有效治疗的化合物）联合使用。此外，在此应意识到本文描述的化合物可与被给予以治疗如本文公开的白血病的其它症状的其它化合物联合使用。

附图简述

图1显示源自用E3330治疗复发性ALL患者的TAIL7细胞的剂量响应存活率。