[发明专利]IP受体激动剂的盐

说明书

本发明涉及7-(2，3-二-对甲苯基-7，8-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸的新盐、其制备方法及其在药物组合物中的用途。

国际专利申请PCT/EP2011/062028(WO2012/007539)公开了为活性IP受体激动剂的某些杂环化合物及其在治疗各种受IP受体激活影响的疾患或疾病(包括例如肺动脉高压)中的用途。那些杂环化合物之一是7-(2，3-二-对甲苯基-7，8-二氢吡啶并-[2，3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸，其具有下列结构：

国际专利申请PCT/EP2011/062028(WO2012/007539)公开了用于制备7-(2，3-二-对甲苯基-7，8-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸及相应甲磺酸盐的方法。

肺动脉高压(PAH)是威胁生命的疾病，其特征是导致右心室肥大的进行性肺血管病。外源性施用IP受体激动剂已经成为治疗PAH的重要策略。(参见例如Tuder等人，Am.J.Respir.Crit.Care.Med.，1999，159：1925-1932；Humbert等人，J.Am.Coll.Cardiol.，2004，43：13S-24S；Rosenzweig，Expert Opin.Emerging Drugs，2006，11：609-619；McLaughlin等人，Circulation，2006，114：1417-1431；Rosenkranz，Clin.Res.Cardiol.，2007，96：527-541；Driscoll等人，Expert Opin.Pharmacother.，2008，9：65-81.)。

治疗肺动脉高压中7-(2，3-二-对甲苯基-7，8-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸盐的优选的施用途径是通过吸入肺递送。

7-(2，3-二-对甲苯基-7，8-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸的游离形式具有在制备和配制其用作药物、尤其用作可吸入产品例如可吸入干粉时产生显著技术问题的物理性质，包括较差溶解度和稳定性。

7-(2，3-二-对甲苯基-7，8-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸的甲磺酸盐形式不可取，主要是出于毒理学原因，不是针对纯甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)，而是已知显示遗传毒性效应的某些相应磺酸酯。此类盐可在合成药物物质期间或在盐结晶期间或在贮存期间、尤其在结晶溶剂含有醇如甲醇、乙醇或丙醇时形成。它们还可以在含醇溶剂用于制备剂型时形成。

目前已发现，通过制备7-(2，3-二-对甲苯基-7，8-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸的某些新盐可以克服至少一些问题，或至少此类盐提供游离形式和甲磺酸盐形式的有用替代方案。

发明陈述

第一方面，本发明提供选自下组的化合物：

和

在第一方面的实施方案(i)中，所述化合物呈结晶形式。

在第一方面的实施方案(ii)中，所述化合物为

在第一方面的实施方案(iii)中，所述化合物为

在第一方面的实施方案(iv)中，所述化合物为

在第一方面的实施方案(v)中，所述化合物为

在第一方面的实施方案(vi)中，所述化合物呈盐或溶剂合物形式的式I

其中A选自硫酸盐、羟萘甲酸盐(xinafoate)、钠、氯化氢、溴化氰和L-精氨酸。

在第一方面的实施方案(vii)中，所述化合物为

7-(2，3-二-对甲苯基-7，8-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸硫酸盐(7-(2，3-二-对甲苯基-7，8-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸的硫酸盐)；

7-(2，3-二-对甲苯基-7，8-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸羟萘甲酸盐(7-(2，3-二-对甲苯基-7，8-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸的羟萘甲酸盐)、

7-(2，3-二-对甲苯基-7，8-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸钠(7-(2，3-二-对甲苯基-7，8-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸的钠盐)和

7-(2，3-二-对甲苯基-7，8-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸盐酸盐(7-(2，3-二-对甲苯基-7，8-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸的氯化氢盐)，