[发明专利]选择或鉴别用于v1B拮抗剂治疗的受试者的方法

说明书

本申请要求2012年3月13日提交的美国申请号61/610,101的权益，它们的内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及确定受试者是否是V_1B拮抗剂治疗的合适候选人的方法。

背景技术

近年来，加压素或精氨酸加压素(AVP)在不同病理学状态中的作用已经成为密集研究的对象，并且不同加压素受体的选择性拮抗作用已经打开了通向新颖临床远景的途径。已知4种受体介导AVP的作用：缩宫素、V_1A、V_1B或V₃和V₂。与它在垂体和中枢神经系统(CNS)边缘脑区域中的位置一致，V_1B受体的拮抗剂在动物模型中显示出抗焦虑作用和抗抑郁作用。参见Griebel等人, PNAS 99, 6370 (2002)；和Serradeid-Le Gal等人, J. Pharm. Exp. Ther. 300, 1122 (2002)。尽管没有理解由V_1B受体介导的加压素的特定CNS作用，但是所述动物模型效应似乎经由垂体和CNS受体二者来介导。

AVP从下丘脑释放，并且是下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴活性的关键介质。AVP经由V_1B受体而作用于垂体，以刺激促肾上腺皮质激素(ACTH)的释放，所述促肾上腺皮质激素又作用于肾上腺以模拟应激激素皮质醇的释放。通过降低皮质醇的水平，可以使用V_1B拮抗剂来有效地治疗以下丘脑-垂体肾上腺轴(HPA轴)调节异常为特征的障碍。

通常，并非所有具有障碍的受试者类似地对治疗良好应答。使受试者能够与所述受试者最可能对其做出应答的治疗匹配的方法可以改善健康护理。要克服的一个主要缺点是，不存在鉴别可能对V_1B拮抗剂治疗有利地应答的受试者的方法。目前，为V_1B拮抗剂治疗选择受试者的唯一方式是，在治疗过程中观察疾病的临床进程。这可能延迟受试者将接受有效治疗的时候，由此增加发病率风险和降低生活质量。因此，需要鉴别与障碍有关的一种或多种生物学标记、遗传标记或它们的组合，所述障碍与对V_1B拮抗剂的应答有关。

发明内容

在一个方面，本发明涉及一种确定受试者是否是V_1B拮抗剂治疗的合适候选人的方法。所述方法可以包括：提供得自受试者的生物样品，并然后检测所述样品中的HPA轴功能标记。可替换地，所述方法包括：检测得自所述受试者的生物样品中的HPA轴功能标记。所述标记的存在指示，所述受试者是V_1B拮抗剂治疗的合适候选人。以大于正常受试者样品中的标记分布的约第60百分位(优选地大于约第65、第70、第75、第80、第85、第90或第95百分位)的水平存在的HPA轴功能标记指示，所述受试者是V_1B拮抗剂治疗的特别合适的候选人。所述受试者可具有以HPA轴功能障碍为特征的障碍。

所述HPA轴功能标记可以是：包含SEQ ID NO:1 (LHPP res7088418)的核苷酸序列和包含SEQ ID NO:2 (AKRID1 rs17169521)的核苷酸序列；包含NR3C1基因型的核苷酸序列，或它们的组合。所述NR3C1基因型可以是SEQ ID NO:3 (rs10482672)或SEQ ID NO:4 (rs17100236)。所述标记可以通过基因分型来检测，诸如扩增包含所述标记的核酸，并然后检测扩增的核酸，由此检测所述标记。所述标记可以通过测序来检测。