[发明专利]GLP‑1肽组合物及其制备

说明书

本发明涉及包含药理活性剂（例如GLP-1）和递送剂的组合物，以及它们的制备方法及其在医药中的用途。

背景技术

口服递送蛋白质和肽的主要挑战之一是这些化合物不能容易地穿过胃肠道膜。递送剂SNAC已显示出改善口服施用的肽的生物利用度。本发明涉及通过口服施用这些肽（特别是GLP-1肽）的组合物进一步改善生物利用度。

发明概述

在一个实施方案中，本发明涉及包含第一类型和第二类型颗粒的药物组合物，其中所述第一类型颗粒包含N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐且不含GLP-1肽，其中所述第二类型颗粒包含GLP-1肽且不含N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐。在一些实施方案中，术语“颗粒”指的是聚集成大团的小颗粒。

在一个实施方案中，本发明涉及包含N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐和GLP-1肽的药物组合物的生产方法，其中所述方法包含步骤：a）将GLP-1肽与填充剂和/或粘合剂混合；b）将步骤a的混合物干法制粒；c）将步骤b中获得的颗粒与包含N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的组合物混合；和d）任选地添加更多的润滑剂，其中步骤a的混合物不含N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐。

在一个实施方案中，本发明涉及包含N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐和GLP-1肽的药物组合物的生产方法，其中所述方法包含步骤：a）将N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐与润滑剂和/或填充剂混合；b）将步骤a的混合物干法制粒；c）将步骤b中获得的颗粒与包含GLP-1肽的组合物混合；和d）任选地添加更多的润滑剂，其中步骤a的混合物不含GLP-1肽。

在一个实施方案中，本发明涉及包含N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐和GLP-1肽的药物组合物的生产方法，其中所述方法包含步骤：a）将GLP-1肽与填充剂和/或粘合剂混合；b）将步骤a的混合物干法制粒；c）混合N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐，任选地润滑剂和/或填充剂；d）将步骤c的混合物干法制粒；e）将步骤b中获得的颗粒与步骤d中获得的颗粒混合；f）任选地添加润滑剂，其中步骤a的混合物不含N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐，其中步骤c的混合物不含GLP-1肽。

在一个实施方案中，本发明涉及包含N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐、润滑剂，任选地填充剂且不含GLP-1肽的颗粒。在一个实施方案中，本发明涉及包含N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的颗粒的生产方法，其中所述方法包含步骤：a）将N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐（例如SNAC）与润滑剂/或填充剂混合；b）将步骤a的混合物干法制粒，其中步骤a的混合物不含GLP-1肽。

在一个实施方案中，本发明涉及包含GLP-1肽、填充剂、粘合剂且不含N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的颗粒。在一个实施方案中，本发明涉及包含GLP-1肽的颗粒的生产方法，其中所述方法包含步骤：a）将GLP-1肽，任选地润滑剂和/或填充剂混合；和b）将步骤a的混合物进行碾压；其中步骤a的混合物不含N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐。

在一个实施方案中，本发明涉及通过本文所定义的方法获得的药物组合物或颗粒。

在一个实施方案中，本发明涉及本文所定义的组合物或颗粒，其用于医药用途，例如治疗糖尿病或肥胖症，其中所述组合物是口服施用的。在一个实施方案中，本发明涉及治疗糖尿病或者肥胖症的方法，所述方法包含将本文所定义的组合物施用给有此需要的患者，其中所述组合物是口服施用的。

发明详述

本发明人惊奇地发现，由相同组合物（即同种类型和相同量的赋形剂和递送剂）制造的片剂的溶解性能由形成所述片剂的颗粒的设计所决定。

此外，本发明人发现溶解行为令人惊讶地对组合物（例如片剂）中的GLP-1肽的生物利用度有显著影响。因此，本发明人已经表明，由不同颗粒设计制造的固体片剂的生物利用度可以从体外数据（即溶解数据）预测。在一个实施方案中，本发明提供了具有改善的GLP-1肽的生物利用度的组合物、颗粒和它们的制备方法。

通常，本文所用的术语“生物利用度”是指活性药物成分（API)和/或活性部分（例如本文定义的GLP-1肽）在未经改变地或者以另一种活性形式到达体循环时占施用剂量的分数。根据定义，当静脉内施用API和/或活性部分时，其生物利用度为100％。然而，当其以其它途径（例如口服）施用时，其生物利用度会降低（由于不完全吸收和/或首过代谢）。当计算用于非静脉内施用途径的剂量时，了解生物利用度是重要的。