[发明专利]制备二噻英四羧酰亚胺的方法

说明书

本发明涉及一种通过使琥珀单酰胺与二氯亚砜反应来制备二噻英四羧酰亚胺(dithiinetetracarboximide)的方法，其中至少一个方法步骤以连续的方式进行。

二噻英四羧酰亚胺本身是已知的。同样已知这些二噻英四羧酰亚胺可被用作驱除动物体内寄生虫，尤其线虫的驱虫剂，并且具有杀虫作用(参见US 3,364,229)。还已知特殊的二噻英四羧酰亚胺具有抗菌作用，且对造成人类真菌病的生物体具有一定效果(参见Il Farmaco2005,60,944-947)。此外，已知二噻英四羧酰亚胺可被用作电子照相光感受器中的颜料或被用作涂料和聚合物中的染料(参见JP-A10-251265,PL-B143804)。

式(I)的二噻英四羧酰亚胺可通过多种已知的方法制备，

其中

R¹和R²是相同的或不同的且各自为氢，任选地单-或多-卤素、-OR³、-COR⁴取代的C₁-C₈烷基，任选地单-或多-卤素、-C₁-C₄烷基-或-C₁-C₄卤代烷基取代的C₃-C₇环烷基，各自任选地单-或多-卤素、-C₁-C₄烷基、-C₁-C₄卤代烷基、-COR⁴或-磺酰氨基取代的芳基或芳基-(C₁-C₄烷基)，

R³为氢，C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷基羰基或任选地单-或多-卤素、-C₁-C₄烷基或-C₁-C₄卤代烷基取代的芳基，

R⁴为羟基、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基。

例如，在一个方法中(参见US 3,364,229；Chem.Ber.1967,100,1559-1570)，在第一阶段，式(II)的二氯马来酸酐与式(III)的胺任选地在稀释剂的存在下反应。随后，由此获得的式(IV)的二氯马来酰亚胺与硫化合物(例如硫化氢或硫脲)进行反应。通过这种方法制备式(I)的二噻英四羧酰亚胺的过程可用以下方案进行说明：

这种方法的缺点为例如，对于剧毒硫化氢气体的处理在技术上非常困难且不便操作。在使用硫脲的情况下，除目标产物外，还会获得不需要的副产物，这些副产物很难被清除，并且会减少可实现的产率(参见J.Heterocycl.Chem.1988,25,901-906)。

在另一已知的方法中(参见Synthetic Communications2006,36,3591-3597)，在第一阶段，式(V)的琥珀酸酐与式(III)的胺任选地在稀释剂的存在下反应。随后，在二氧六环作为稀释剂的存在下，由此获得的式(VI)的琥珀单酰胺与大过量的二氯亚砜在室温下反应6小时，最终在一系列的多个反应步骤中获得式(I)的二噻英四羧酰亚胺。二噻英四羧酰亚胺可从反应混合物中直接分离或在加入水后通过过滤分离。依据反应条件(稀释剂)和R基团的性质，某些情况下，式(VII)的二噻英二异酰亚胺(dithiinediisoimide)可在转化成式(I)的二噻英四羧酰亚胺前被分离出来。这种制备式(I)的二噻英四羧酰亚胺方法可用以下方案进行说明：

这种方法的缺点是：反应时间长，其结果是所得产率通常不超过理论值的约30-40％，或者所分离产物的纯度不够高。关于反应混合物的水性后处理的另一缺点是大量的二氯亚砜被破坏；且不得不处理由此产生的气体(SO₂和HCl)。同样不利的是，如经验表明，产物不能以一个级分得到。相反，经常出现的情况是，在通过过滤分离第一批产物后，在长时间(如过夜)静置后进一步的产物从滤液中析出，这样不得不再次通过过滤进行分离。有时，这种操作须再次进行。这种操作方式非常不方便且耗费时间。