[发明专利]用于胃癌的生物标志物及其应用

说明书

优先权

本国际专利申请要求2012年1月20日提交的澳大利亚临时专利申请2012900233的优先权，其内容通过引用纳入本文。

技术领域

本发明涉及对与胃癌相关联的生物标志物的鉴定。具体地，已鉴定胃癌和多种蛋白质差异表达之间的联系。所述生物标志物可用于多种目的，包括用于诊断胃癌的方法、用于鉴定易于患胃癌的个体的方法，和用于评估胃癌进展的方法。

发明背景

胃癌(本文中也称作“GC”)是世界上第四大常见癌症，并且是第二大癌症致死原因。在西方国家中，诊断的预计5年存活率仅为10～30％。这可归因于极少的诊断性症状以及之后的晚期时内窥镜诊断。不幸的是，当GC症状出现时，在>80％的病例中已经出现其本身转移。

日本是拥有世界最高GC率的国家之一。在日本，通过胃部荧光照相术对无症状个体执行的大量筛选项目已增加了早期GC病例的检测数量，将总体5年存活率提高至超过50％。胃部荧光照相术的灵敏度和特异度较佳，分别是70-90％和80-90％。然而，成本效益研究指出，胃部荧光照相术在GC发生率较低的西方国家并不可行。更加合适的诊断方法将涉及准确、非侵入性且高成本效益的测试，供于检测GC病原学中涉及的GC生物标志物。

用于GC的现有临床标志物，癌胚抗原(CEA)、糖抗原(CA)19-9和CA 72-4既不足够灵敏又对常规筛选没有特异性，并且主要用于监测治疗后疾病的进展。胃蛋白酶原I/II的血清比显示具有作为亚洲种群的替代性GC指示物的些许潜力，然而，其在其它族群(包括西方群体)中仍存在适用性问题。

存在与GC生物标志物发现相关联的若干不小的障碍。鉴于其无症状的特点，难以获得人类早期疾病样品。该问题因人类群体的遗传多样性和不可控环境因素的影响而更加复杂，意味着潜在的生物标志物可能因生物标志物表达中的高度自然变异而不明显。

上述这些困难导致GC指示性的生物标志物具有极小灵敏度和特异度。因此，急需对于合适检测大群体中早期GC的新生物标志物的鉴定。

在该说明书中参考的任何现有技术不应认为或不应作为承认或任何形式暗示表明该现有技术在任何国家中构成一般常识的一部分。

发明内容

为了克服前述困难，本发明人采用遗传学工程改造的炎性相关GC的小鼠模型(gp130^F/F)。该gp130^F/F小鼠自发且可重复地在胃的腺体部分中发展腺瘤，所述胃显示与源自受幽门螺旋杆菌(H.pylori)长期感染的人类中的肠型GC相关联的所有进展性组织学特点。这已导致对早期GC的新生物标志物指示物的鉴定。

因此，在第一方面中，本发明提供诊断对象中的胃癌(GC)的方法，所述方法包括：

(a)检测该对象中一种或多种生物标志物的表达水平，其中所述一种或多种生物标志物选自下组：维生素D结合蛋白(VDBP)、凝聚素(clusterin)、胰岛素样生长因子结合蛋白复合物酸不稳定性亚基(IGFALS)，和Afamin；

(b)比较所述对象中的所述或各生物标志物的表达水平和所述或各生物标志物的参比表达水平；和

(c)基于所述比较来诊断对象中的GC。

在一个实施方式中，检测获自所述对象的样品中的所述一种或多种生物标志物的表达水平。在一个实施方式中，所述样品是血清样品。就这点而言，检测所述一种或多种生物标志物的表达水平，包括检测所述样品中生物标志物蛋白质的水平。在一个实施方式中，所述样品是组织样品。就此而言，检测所述一种或多种生物标志物的表达水平，包括检测所述样品中生物标志物mRNA的水平。

在一些实施方式中，所述生物标志物是人VDBP。在一个实施方式中，所述对象中VDBP的表达水平低于VDBP的参比表达水平指示该对象中的GC。

在一些实施方式中，所述生物标志物是人凝聚素。在一个实施方式中，所述对象中凝聚素的表达水平低于凝聚素的参比表达水平指示该对象中的GC。

在一些实施方式中，所述生物标志物是人IGFALS。在一个实施方式中，所述对象中IGFALS的表达水平高于IGFALS的参比表达水平指示该对象中的GC。

在一些实施方式中，所述生物标志物是人Afamin。在一个实施方式中，所述对象中Afamin蛋白的水平低于Afamin蛋白的参比表达水平指示该对象中的GC。

在第二方面中，本发明提供测定对象是否易于发展胃癌(GC)的方法，所述方法包括：