[发明专利]用于治疗急性髓细胞白血病(AML)的药剂

说明书

本发明涉及急性髓细胞白血病(Acute Myeloid Leukemia，AML)的治疗处理。其特别地涉及用于治疗这种癌症的新组合物和相关的治疗处理方法。

AML是造血祖细胞的异质性克隆性疾病并且是成年人中最常见的恶性髓系疾病。目前，有AML的患者发病的中值年龄为约65岁。

在过去的30年中，L-天冬酰胺酶在急性成淋巴细胞白血病(ALL)的化学治疗中起着关键作用。目前，在儿童和青壮年(＜55岁)的ALL治疗的诱导期期间使用L-天冬酰胺酶。

成年人中，Capizzi R.L.和White C.(The Yale Journal of Biology and Medicine 61(1988)11-22)报道了L-天冬酰胺酶在具有难治或首次复发AML的成年患者中对AML的显著益处。患者接受了高剂量的阿糖胞苷和6,000IU/m²的天冬酰胺酶。

Okada S.等(British Journal of Haematology 2003，123，802-809)探究了L-天冬酰胺酶在体外对不同亚型的儿童AML的潜在功效。总之，来自M1、M4和M5型AML的细胞对L-天冬酰胺酶相对敏感，其中M1细胞更敏感。

Rubnitz J.E.等(Blood 2009，113，21，5083-5089)关注儿童的急性混合血系白血病的治疗。他们观察到用AML定向疗法不能实现完全缓解的患者常常可用泼尼松、长春新碱和L-天冬酰胺酶的方案进行诱导。作者提出了对于双表型白血病的治疗以一个疗程的AML型诱导疗法开始，前提条件是如果患者的反应很差，则转变为用糖皮质激素、长春新碱和L-天冬酰胺酶进行的淋巴型诱导治疗。

然而，如果当前用于儿童和青壮年的标准治疗可包括施用L-天冬酰胺酶，则该酶在治疗后期，在巩固期期间，尤其是在第三巩固期期间施用。最后，决不在临床上刚确诊的患者的诱导期(针对AML的首次治疗)中使用L-天冬酰胺酶。

此外，标准治疗对于患AML的老年患者具有差的结果。有一个已知的案例是，患AML的66岁日本女人用L-天冬酰胺酶、长春新碱和氢化泼尼松进行诱导并且实现了完全缓解的一个案例。然而，在大多数案例中，老年患者不适宜于加强的化学治疗，也就是说不能进行加强的化学治疗，而仅可使用姑息治疗。

天冬酰胺酶是由细菌微生物(大肠杆菌(E.coli)或菊欧文氏菌(Erwinia chrysanthemi))产生的酶，其已被用于抗白血病化学治疗约三十年。这种酶使天冬酰胺(对于产生细胞生命所必需的蛋白质必不可少的氨基酸)水解并将其耗尽。现在，与正常细胞不同，某些癌性成淋巴细胞的细胞没有自身产生其天冬酰胺的能力，而是依赖于细胞外来源来合成其蛋白质。用天冬酰胺酶进行治疗使它们丧失了这种必需组分并因此导致其死亡。这种抗有丝分裂剂对于肿瘤细胞具有选择性。

与该酶相关的不期望作用是公知的，主要的一些是对临床症状、糖尿病和胰腺炎、心理障碍和凝血障碍的某些过敏症。特别地，天然天冬酰胺酶诱导循环抗体的产生，从而导致天冬酰胺酶的清除增加和过敏反应，过敏反应有时是非常严重的。此外，酶的短半衰期(24小时)必须重复注射和住院治疗。这导致开发了聚乙二醇化形式——PEG-天冬酰胺酶，其已被FDA批准用于急性成淋巴细胞白血病(ALL)的一线治疗。最后，对于三种形式的天冬酰胺酶(大肠杆菌天冬酰胺酶、欧文氏菌天冬酰胺酶和PEG-天冬酰胺酶)已经观察到了抗体的诱导，但是PEG形式看起来是免疫原性最小的。由于过敏反应后治疗的过早终止，常常没有获得天冬酰胺酶的治疗目的，即实现持续限定时期的血浆天冬酰胺的耗尽。

将天冬酰胺酶包封在红细胞中以改善其治疗指数已成为了发展研究的主题。Kravtzoff等(C.Eur J Clin Pharmacol，1996；51(3-4)：221-5)进行了关于包封在红细胞中的天冬酰胺酶的耐受研究。向十三名大多数患有非霍奇金淋巴瘤的患者注射包封在红细胞中的天冬酰胺酶(30IU/kg至200IU/kg)。研究证明，与直接注射天冬酰胺酶(27％)相比不存在过敏反应。此外，注射包封在红细胞中的天冬酰胺酶使得天冬酰胺耗尽能够持续连续的50天。