[发明专利]含有环孢菌素的无刺激性的纳米乳剂眼用组合物

说明书

本发明提供了一种含有环孢菌素作为活性成分并包含聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氢化蓖麻油的眼用组合物，及制备所述组合物的方法。特别地，不使用高速搅拌或剪切机器，仅简单地混合并搅拌油相和水相将眼用组合物制备为理解小于或等于100nm的纳米乳剂，以使其物理化学的稳定性强且可长时间储藏。此外，所述眼用组合物对眼睛无刺激。

技术领域

本发明涉及含有环孢菌素的眼用乳剂，更特别地，涉及稳定的眼用组合物及制备所述组合物的方法，当所述乳剂用于眼睛时不产生刺激且所述乳剂粒径小于或等于100nm。

背景技术

含有免疫抑制剂的眼用制剂可能包含环孢菌素、西罗莫司、他克莫司或其衍生物。其中，已知环孢菌素可有效地治疗干眼症，其包括环孢菌素A、环孢菌素B、环孢菌素C和环孢菌素D，但是环孢菌素A及其衍生物是研究最广泛的。

然而，通常已知的是，由于环孢菌素具有大约20至30μg/ml的很低的水溶解度，很难制备含有溶于水介质中的环孢菌素的药物化合物，这种药物化合物是市售的(环孢菌素眼用乳剂0.05％)。

乳剂涉及液-液分散系统，其中至少一种液体分散于另一种与其不融合的液体中，且乳剂通常的粒径分布为0.1微米至数十微米。微乳剂在热力学上是不稳定的，最终通过不同路径分离，例如，絮凝、沉淀、乳化、奥斯特瓦尔德熟化、聚结等。关于这个方面，当分散相乳剂颗粒的大小减小到纳米级时，根据颗粒间的布朗运动，在动力学方面，乳剂的稳定性能够显著增强，市售的是通过将分散相的粒径减小到纳米级而制备的纳米乳剂。

同时，在制备已知的含有的纳米乳剂的过程中，使用能够向乳剂施加高物理功率的高压均化器，或高速搅拌或剪切机器如微流化器。该制备方法需要大型制备仪器，消耗高额成本，且对乳剂施加高能，以至于乳化过程中的温度被大大提高，且难以应用到遇热受损的组分。此外，通过上述方法制备的的乳剂中的粒径不均匀，因此发生更多絮凝及快速乳化过程，其导致长期储藏的问题。此外，当使用高压均化器时，由于高温下磷脂的不稳定性(例如，油分离、乳状液分层等)，气味改变或高温稳定性变差，且尤其地，因为分散相颗粒的分布相对较宽，很难保证每制剂批次的产品质量均匀。

关于上述问题，本发明者研发了通过简单地混合并搅拌乳剂制剂中油和水组分制备纳米乳剂眼用组合物的技术，所述组合物的平均粒径小于或等于200nm(韩国专利号1008189)。然而，当该专利组合物施用于眼睛时，对眼睛刺激很大。

发明内容

技术问题

本发明提供了含有环孢菌素的纳米乳剂眼用组合物，其通过混合环孢菌素和增溶剂而简单地制备，其粒径小于或等于100nm，并能长期保持物理化学稳定性，且施用于眼睛时无刺激产生。

然而，在本发明中要解决的技术问题不限于上述描述，且本领域普通技术人员通过以下描述将更清楚的理解其他未说明的问题。

技术方案