[发明专利]多能胚层起源抗原呈递癌症疫苗

说明书

相关申请

本申请要求2012年2月2日提交的美国临时申请号61/594,304的完全巴黎公约优先权和权益，所述临时申请的内容通过该引用予以结合，就像以其整体在本文中完整提供。

领域

本公开内容涉及治疗来源于各胚胎胚层的癌症、筛选适于治疗的受试者、组合物、方法和药盒。

背景

癌症的特征在于缺乏针对癌症的有效免疫应答。免疫应答的缺乏可产生于例如这样的事实：出于缺乏肿瘤细胞表达的MHC而必然缺乏肿瘤细胞对肿瘤抗原的呈递、出于巨噬细胞与肿瘤结合(在肿瘤处巨噬细胞表达降低免疫应答的细胞因子)以及出于T调节性细胞(Treg)的免疫抑制活性，因此许多肿瘤抗原是“自身抗原”。缺乏针对肿瘤的免疫应答还由以下事实引起：肿瘤细胞趋于不表达刺激先天免疫应答的分子，即刺激toll样受体(TLR)或核苷酸结合寡聚结构域(NOD)样受体的分子。癌症包括实体瘤以及血液癌症，例如白血病和骨髓增生异常综合征。

胚胎胚层为内胚层、中胚层、外胚层和神经嵴。神经嵴来源于外胚层，但有时被视为第四胚层。肿瘤细胞(neoplastic cell)可鉴定为来源于这些胚层之一。例如，乳腺癌、肉瘤和结肠癌分别产生于来源于胚胎外胚层、中胚层和内胚层的组织(Singer等(1997) J. Clin. Endocrinol. Metabol. 82:1917-1922)。本公开内容提供刺激免疫应答的试剂，所述免疫应答针对来源于产生自各胚胎胚层的组织的癌症以及针对混合型胚胎起源的肿瘤。

免疫系统包括细胞免疫、体液免疫和补体应答。细胞免疫包括涉及树突细胞、CD8⁺ T细胞(细胞毒性T细胞；细胞毒性淋巴细胞)和CD4⁺ T细胞(辅助T细胞)的细胞和事件的网络。树突细胞(DC)捕获多肽抗原，其中这些抗原可获自DC以外，或由感染性生物在DC内生物合成。DC加工该多肽，产生长度约10个氨基酸的肽，将该肽转移至MHC I类或MHC II类形成复合体，并使复合体穿梭到DC的表面。当携带MHC I类/肽复合体的DC接触CD8⁺ T细胞时，结果是CD8⁺ T细胞的活化和增殖。至于MHC II类的作用，当携带MHC II类/肽复合体的DC接触CD4⁺ T细胞时，结果是CD4⁺ T细胞的活化和增殖(Munz等(2010) Curr. Opin. Immunol. 22:89-93；Monaco (1995) J. Leukocyte Biol. 57:543-547；Robinson等(2002) Immunology 105:252-262)。虽然树突细胞将抗原呈递给T细胞可“激活”该T细胞，但是激活的T细胞可能不能够发起有效的免疫应答。由CD8⁺ T细胞所致的有效免疫应答常常需要DC被许多相互作用中的一个或多个在先刺激。这些相互作用包括CD4⁺ T细胞与DC直接接触(通过CD4⁺ T细胞的CD40配体与DC的CD40受体接触)，或TLR激动剂与树突细胞的toll样受体(TLR)之一直接接触。

体液免疫是指B细胞和抗体。B细胞转化成浆细胞，而浆细胞表达和分泌抗体。幼稚B细胞的特征在于它们不表达标志物CD27，而抗原特异性B细胞却表达CD27 (Perez-Andres等(2010) Cytometry Part B 78B (Suppl. 1) S47-S60)。所分泌的抗体随后可与驻留在肿瘤细胞表面的肿瘤抗原结合。结果是被感染的细胞或肿瘤细胞被抗体加标签。随着抗体与受感染的细胞或肿瘤细胞结合，结合的抗体介导杀死受感染的细胞或肿瘤细胞，其中杀死通过NK细胞进行。虽然NK细胞未以T细胞配置成识别特异性靶抗原的方式配置成识别特异性靶抗原，但NK细胞与抗体恒定区结合的能力，使得NK细胞能够特异性地杀死被抗体加标签的细胞。NK细胞的抗体识别受与抗体的Fc部分结合的Fc受体(NK细胞的Fc受体)介导。这种杀死类型被称为抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。NK细胞也可杀死不依赖于ADCC机制的细胞，而这种杀死需要靶细胞中MHC I类的表达丧失或缺乏(参见例如Caligiuri (2008) Blood 112:461-469)。