[发明专利]免疫原性组合物及其制备方法

说明书

背景技术

脑膜炎奈瑟菌(脑膜炎球菌)(Neisseria meningitidis(meningococcus))是革兰氏阴性人类病原体。其寄生在咽部，引起脑膜炎并且偶尔在不引起脑膜炎的情况下引起败血症。脑膜炎球菌与淋球菌(N.gonorrhoeae)非常相近，尽管脑膜炎球菌有别于淋球菌的一个特征为存在多糖荚膜，这是一种在所有致病性脑膜炎球菌中都出现的多糖荚膜。基于生物体的荚膜多糖，已经确定了脑膜炎奈瑟菌(N.meningitidis)的十二个血清群(A、B、C、H、I、K、L、29E、W135、X、Y和Z)。

血清群A(“MenA”)是在非洲撒哈拉以南地区流行病的最常见的病因。血清群B&C是造成发达国家的大多数病例的原因，其余的情况是由血清群W135&Y引起的。

仅利用多糖(PS)的疫苗具有相对低的免疫原性。为了克服多糖的相对低的免疫原性，将PS疫苗与蛋白质载体结合，以增加免疫原性，并提供对年幼儿童的长期保护。许多脑膜炎球菌结合疫苗已经被批准并推向全世界市场。这种疫苗的例子，已知的被称为"脑膜炎奈瑟菌结合物"的为单价脑膜炎球菌A结合物(MenAfriVac)、单价脑膜炎球菌C结合物(Meningitec)和四价A C Y W脑膜炎球菌结合疫苗(Menveo&Menactra)。

和用于分类一样，荚膜多糖已经被用于预防接种。一种来自血清群A、C、Y&W135的荚膜多糖的可注射四价疫苗已公知多年，并且被获准使用于人类。虽然对青少年和成人是有效的，但是其引起弱的免疫反应和短期的保护，并且不能用于婴儿。一旦Mencevax ACWY^TM和Menomune^TM从它们的冻干形式中被重构，就都包含50μg的纯化多糖。血清群A、C、W135&Y的荚膜糖也已经以结合物的形式被结合，获得四价疫苗，例如无佐剂的Menactra^TM产品。并且，结合的血清群A多糖已经被批准作为MenAfriVac^TM供人类使用，血清群C低聚糖已经被批准作为Menjugate^TM、Meningitec^TM和NeisVac-C^TM供人类使用。

脑膜炎奈瑟菌血清群X菌株在二十世纪六十年代首次被描述，并且已经从北美、欧洲、澳大利亚和中国的几例侵入性脑膜炎球菌病中分离出来。脑膜炎奈瑟菌血清群X菌株的爆发已经在尼日尔、肯尼亚西部和北部加纳被报道。，在当中，脑膜炎奈瑟菌血清群X菌株被报道能十分高效的寄生在英国的新兵中。参见：Abdullah Kilic等，Neisseria meningitidis Serogroup X Sequence Type 767in Turkey；Journal Of Clinical Microbiology,2010年11月,第4340–4341页；第48期，第11卷。。

据报道，在许多非洲国家的重复大量的疫苗接种可能会促进血清群X菌株寄生和由于血清群X血清群X菌株的脑膜炎球菌疾病，并可能导致脑膜炎球菌病的特点发生改变。参见：Gagneux，S.P等，Prospective study of a serogroup X Neisseria meningitidis outbreak in northern Ghana.J.Infect.Dis.185:618–626；2002。

血清群B、C、Y和W135脑膜炎球菌的荚膜多糖由唾液酸衍生物组成。血清群B和C脑膜炎球菌分别表达(α2-8)-连接的和(α2-9 239)连接的聚唾液酸，同时D-葡萄糖或D-半乳糖与唾液酸的交错序列由血清群Y和W135脑膜炎奈瑟菌表达。与此相反的是，血清群A脑膜炎球菌的荚膜由(α1-6)-连接的N-乙酰甘露糖胺6-磷酸组成，同时脑膜炎奈瑟菌血清群X合成(α1-4)-连接的N-乙酰甘露糖胺1-磷酸的荚膜聚合物。参见：Yih-Ling Tzeng等；Genetic Basis for Biosynthesis of the(134)-Linked N-Acetyl-D-Glucosamine 1-Phosphate Capsule of Neisseria meningitidis Serogroup X；Infection And Immunity,2003年12月,第6712–6720页；第71期,第12卷。