[发明专利]包含奥美沙坦酯和罗苏伐他汀或其盐的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及具有包含奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)和罗苏伐他汀(rosuvastatin)或其盐的单一剂型的药物组合物。

背景技术

既具有高血压又具有高血脂症的临床案例有许多，其被认为是发展成心脏疾病并最终引起不良的心脏病症状的主要危险因素。这些临床案例源于潜在的共同机理。因此，接受用于同时治疗这两种疾病的单一剂型对于患者而言是有利的。例如，作为用于同时治疗高血压和高血脂症的组合制剂，临床上正在使用Caduet^TM——一种阿托伐他汀和氨氯地平的组合制剂。此外，各种文献都公开了抗高血压药剂和抗高血脂药剂的组合(国际公开公告号WO 95/26188、WO 97/37688、WO 99/11260、WO 00/45818、WO 04/062729、WO 06/040085等)。

同时，罗苏伐他汀或其盐(例如，钙盐)——一种HMG-CoA还原酶抑制剂——正被用于治疗高胆固醇血症、高脂蛋白血症和动脉粥样硬化；并且是市售可得的，商品名为Cresto^TM片剂。奥美沙坦酯用于治疗原发性高血压；并且是市售可得的，商品名为Olmetec^TM片剂。与其他他汀类药物不同，罗苏伐他汀主要通过CYP 2C9和CYP 2C19代谢，但仅有10％被代谢。因此，治疗效果主要源于罗苏伐他汀本身。奥美沙坦酯在其体内吸收后被快速代谢；但并非通过CYP450代谢。因此，在两种药物被吸收到体内之后，预计不会产生这两种药物的代谢相互作用。

发明内容

技术问题

为了开发含有罗苏伐他汀和奥美沙坦酯作为有效成分的单一剂型形式的组合制剂，本发明的发明人设计了各种制剂。令人惊奇的是，本发明的发明人发现，当罗苏伐他汀和奥美沙坦酯以单一基质制剂的形式给药时，罗苏伐他汀和奥美沙坦酯(亲脂性药物之一)之间存在药物-药物相互作用和/或药物-药物干扰，其导致罗苏伐他汀钙向胃肠液的体内释放(即溶解)的延迟并因此延迟了其向肠胃膜的移位，从而抑制罗苏伐他汀的吸收。即，当施用含有这两种药物的单一基质制剂时，罗苏伐他汀的AUC和C_maz的预计90％置信区间(projected 90％confidence interval)超过生物等效性标准，即0.8至1.25的范围。

并且，本发明的发明人发现，即使依据常规配制方法将奥美沙坦酯和罗苏伐他汀或其盐配制成具有独立隔室的组合剂型，也难以获得与每种药物的单一剂型生物等效的组合制剂。本发明的发明人发现，当包含罗苏伐他汀或其盐的隔室包含某一含量的某一特定崩解剂，即纤维素类和/或聚维酮类崩解剂时，可以实现罗苏伐他汀的快速崩解和高的初始溶解速率，从而能够获得与罗苏伐他汀或其盐的单一制剂生物等效的组合制剂。特别地，本发明的发明人惊讶地发现，在奥美沙坦酯的情况中，应当设计含有罗苏伐他汀和奥美沙坦酯的组合制剂以使其在体外比较溶解测试中显示更高的奥美沙坦酯溶解速率(达到作为制药等效标准的非等效水平)，以获得与含有奥美沙坦酯的单一制剂生物等效的制剂。

因此，本发明的目的是提供具有包含奥美沙坦酯和罗苏伐他汀作为有效成分的单一剂型的组合制剂，其中使对体内吸收的相互作用最小化，且其中所述组合制剂与每种药物的单一制剂生物等效。

解决问题的方案

依据本发明的一个方面，提供了具有单一剂型的药物组合物，所述单一剂型包括包含奥美沙坦酯的隔室；及包含罗苏伐他汀或其盐的隔室，其中所述隔室以单独的形式配制。

本发明的药物组合物可具有双层片剂形式、基本上由内核和外层组成的片剂形式或含有小丸的胶囊形式。在一个实施方案中，本发明的药物组合物具有双层片剂形式，其基本上由包含罗苏伐他汀或其盐的层和包含奥美沙坦酯的层组成。在另一实施方案中，本发明的药物组合物具有片剂形式，其基本上由包含罗苏伐他汀或其盐的内核和包含奥美沙坦酯的外层组成。在另一实施方案中，本发明的药物组合物具有胶囊形式，其填充有包含罗苏伐他汀或其盐的小丸和包含奥美沙坦酯的小丸。

在本发明的药物组合物中，所述包含罗苏伐他汀或其盐的隔室可包括一种或多种选自交聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙的崩解剂。所述崩解剂可以2重量％至20重量％的量存在，基于所述包含罗苏伐他汀或其盐的隔室的总重量计。