[发明专利]抗黄病毒的抗病毒组合物

说明书

发明背景

技术领域

本发明涉及一种预防或治疗正链RNA病毒感染或疾病的具有抗病毒活性的组合物，更具体而言，涉及用以预防或治疗黄病毒(flavivirus)感染的含有类黄酮黄芩素(baicalein)的组合物。

相关技术描述

包含黄病毒科的正链RNA病毒包括许多医药上重要的病毒，包括登革热病毒，一种于世界上的热带及亚热带区常见的严重的蚊子传播的疾病。登革热已每年引起许多死亡且有数百万人罹病并威胁生活于此区域中的几乎250万人。其为最迅速蔓延的蚊子传播的病毒感染。

登革热是由登革热病毒引起，其为黄病毒科黄病毒属的一员，为一种正链RNA病毒。此科中其他常见的医学上重要病毒包括日本脑炎病毒(Japanese encephalitis virus)、黄热病病毒(Yellow fever virus)、C型肝炎病毒、西尼罗脑炎病毒(West Nile encephalitis virus)、墨累山谷脑炎病毒(Murray Valley encephalitis virus)、蜱传脑炎病毒(Tick-borne encephalitis virus)、圣路易脑炎病毒(St.Louis encephalitis virus)及卡萨诺尔森林病病毒(Kyasanur Forest disease virus)。感染这些病毒中的任一者都会造成广范围的临床病症，由无表现的无症状或轻微发热感染、自限性感染至严重脑炎、肝炎及死亡。相似地，登革热可表现为自限性登革热发烧(self-limited dengue fever(DF))至严重登革热出血热(dengue hemorrhagic fever(DHF))及登革热休克症候群(dengue shock syndrome(DSS))。有四种登革热病毒的血清型或基因型，登革热病毒1型(DENV-1)、登革热病毒2型(DENV-2)、登革热病毒3型(DENV-3)及登革热病毒4型(DENV-4)，其是通过至少二种蚊虫传染至人类，埃及斑蚊(Aedesaegypti)及白线斑蚊(Aedesalbopictus)。所有四种病毒基因型引起相似的临床症状。怎样的机制引起严重的登革热仍未知。登革热的严重度被认为是与存在于个体血液中的病毒量直接相关。

迄今，对于大多数黄病毒感染的治疗并无有效的治疗剂或抗病毒疗法，若非其中所有的病毒感染，包括登革热。并无可帮助减少病患中登革热病毒负载的有效的抗病毒以预防严重的登革热DHF或DSS的表现。由于全球性快速扩展登革热病，发展有效的抗病毒药或抗登革热的可接受的疫苗是急迫的。使用疫苗预防登革热的尝试被许多可能的议题及风险所困扰。因此，可帮助减少于感染早期登革热病毒负载的有效药物是极被期望的。

由于植物和衍生自植物的化合物具有较低的副作用及其于自然界中无所不在的可亲近性，使得植物和衍生自植物的化合物仍然是新抗病毒药物一个重要来源。已有抗登革热病毒的各种植物化学剂的抗病毒活性的许多报告。其中包括类黄酮。类黄酮是在不同植物形式中广泛被发现的低分子量酚化合物。不同型的类黄酮可于植物的果、根、坚果、种子、树皮、茎及花中发现。黄芩素(5,6,7-三羟基黄酮(flavone))，为类黄酮的一型，于许多草本植物的根中被发现。

黄芩素抗许多常见人类病毒的抗病毒活性已被评估，包括双链DNA病毒，疱疹病毒，及少数负链呼吸道病毒，但无一者证实其作为正链RNA病毒复制的抑制剂。黄芩素作为正链RNA病毒的有效抑制剂的应用，更具体而言为黄病毒登革热病毒的复制，于本发明中被强调。

US专利申请公开案No.2010/0004325 A1公开了一种黄芩素的新分子及细胞效果，其是通过使用化合物库的脯胺酰羟化酶2(proxlylhydroxylase 2(PHD2))抑制剂筛选法而被选出。所引述的先前技术分析细胞中黄芩素诱导的缺氧诱导因子(HIF)蛋白质表达，定量分析黄芩素抗PHD2的抑制效果，确认抗抑制HIF因子的抑制效果，并通过使用报导子分析及ELISA确认是否VEGF被表达。所引述的先前技术证明黄芩素可被使用作为治疗缺血性及其他相关疾病的药物。尽管如此，所引述的先前技术并未提及黄芩素的特定组合物，其作用为抗黄病毒复制的抑制剂。因此，有需要具有某种可作用的组合物或黄芩素的浓度，其展现抗病毒性，尤其是抗登革热病毒。此外，有需要最大化黄芩素减少病毒RNA复制的潜力，以治疗及预防由属于黄病毒属的RNA病毒激发的感染疾病，其通过具有不同浓度的黄芩素以展现直接的杀病毒活性、预防性质、及抗附着活性。