[发明专利]注射剂用组合物

说明书

技术领域

本发明涉及蒽环（anthracycline）系制癌剂的注射剂用组合物，更具体而言，涉及用于提供改善了作为该制癌剂的吡柔比星的溶解性的注射剂的组合物。

背景技术

目前正在销售的吡柔比星制剂（赋形剂：乳糖）是蒽环系制癌剂的注射剂，相对于生理盐水的溶解性不好。因此，将其溶解在注射用蒸馏水中后进行了给药，但与生理盐水相比，存在疼痛、对膀胱的刺激强这样的不利的方面。为了改善该不利的方面，尝试了进行提高在生理盐水中的溶解性的努力（参照专利文献1、专利文献2）。具体而言，前者提出了：为了改善制剂的溶解性，在制剂的制造时，向活性药剂的盐的水溶液中添加水溶性有机溶剂，然后进行冷冻干燥；后者提出了使用被认为不存在与蒽环系抗恶性肿瘤抗生素的配合禁忌的烟酰胺、异烟酰胺或龙胆酰胺作为增溶剂。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本专利第2915252号公报

专利文献2：日本专利第4456177号公报。

发明内容

发明所要解决的课题

根据现有技术，改善含有蒽环系抗恶性肿瘤抗生素的注射剂的溶解性这样的规定的目的已经达成。然而，根据专利文献2，说明了专利文献1（相当于日本特开平7－76515号）中记载的发明由于操作的问题因而处于未能实施的状态。另一方面，专利文献2的发明中，虽然不存在与蒽环系抗恶性肿瘤抗生素的配合禁忌，但使用均具有一定的生理活性的化合物作为增溶剂。假如能在不使用这样的化合物的情况下实现所期望的目的，就再好不过了。因此，本发明的目的在于提供一种注射剂，其中，在含有蒽环系制癌剂中尤其是相对于生理盐水的溶解性差的吡柔比星的注射剂中，不使用特定的显示生理活性的化合物，提高了吡柔比星的溶解性。

用于解决课题的手段

本发明人等现在在这里发现了，相对于吡柔比星盐酸盐以一定比例以上配合本技术领域中通常多作为赋形剂使用的麦芽糖或白糖时，这样制备的组合物在生理盐水中的溶解性骤然提高。关于麦芽糖或白糖，在专利文献1及2中，就连作为赋形剂的使用也均没有公开或暗示，因此，上述见识是在意料之外的。

因此，作为解决上述课题的手段，提供了一种注射剂用组合物，所述注射剂用组合物是含有作为活性药剂的吡柔比星及添加剂的注射剂用组合物，作为活性药剂的吡柔比星是吡柔比星盐酸盐，添加剂是选自麦芽糖及白糖中的任意1种或2种，该组合物的特征在于，满足以下的a）~c）任一条件。　

a）吡柔比星盐酸盐与麦芽糖的重量比为1：至少22。　

b）吡柔比星盐酸盐与白糖的重量比为1：至少22。　

c）吡柔比星盐酸盐与白糖和麦芽糖的合计的重量比为1：至少22。

这样的组合物在25℃下在30秒以内溶解在生理盐水中，并且冷冻干燥品的贮存稳定性与含有乳糖作为赋形剂的目前正在临床使用的吡柔比星的注射剂用冷冻干燥品相比毫不逊色。

发明的详细记述

以下，详细说明本发明。

对于注射剂用组合物中所说的注射剂而言，只要是可注入到患者的体内的制剂即可，不受其给药途径、给药部位、给药方式等的任何限制，但特别考虑向静脉内、动脉内、膀胱内给药的制剂。

对于组合物而言，以本技术领域中常用的含义来使用，是指2种以上的物质的混合物。因此，组合物中，除了上述的活性药剂和添加剂之外，只要是按照本发明的目的，则还可包含本技术领域中常用的其他赋形剂、缓冲剂或pH调节剂、渗透压调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。

吡柔比星或吡柔比星盐酸盐可通过日本特开昭54－30146号公报、日本特开昭60－16998号公报、日本特开昭62－116591号公报或日本特开平1－19091号公报中记载的方法制备。

作为本发明中的必需成分的吡柔比星盐酸盐的疏水性高，因此，当想要将以往的使用乳糖作为添加剂或赋形剂而制备的制剂溶解在生理盐水中时，即使使用大量的乳糖，也常常有原药发生溶解不良的情况。然而，虽然不受理论的限制，但可以理解为，若使用例如麦芽糖作为赋形剂，则通过麦芽糖消除了原药的疏水性，因此，例如相对于1份原药添加22份以上的麦芽糖时，溶解性发生戏剧性的变化，原药变得即使在生理盐水中也能顺利地溶解。另外，白糖也显示了与麦芽糖同样的行为。因此，只要以上述的重量比包含吡柔比星盐酸盐和作为添加剂的麦芽糖或白糖即可，理论上添加剂的含量没有上限。但是，考虑到这样的组合物通常以冷冻干燥的形态被提供，为了发挥以下的1）及2）的效果，优选使得添加剂的浓度不大于135mg/mL。