[发明专利]用于免疫调节的拉多替吉治疗

说明书

发明领域

本发明涉及包含拉多替吉(ladostigil)的药物组合物和剂量单位，以及使用其用于抑制炎症的方法。

发明背景

炎症是对伤害、感染或刺激的生物应答，其中细胞和微血管反应的级联用于根除感染、去除损伤组织和产生新的组织。由各种免疫效应物和介质介导的免疫反应启动和紧密地调节炎症应答。然而，尽管正常免疫系统被精密地调节，免疫应答中的偏差并非罕见。这样的失调或过度的炎症反应可能导致潜在的有害过程，转而导致由于过度暴露于免疫介质或细胞效应物的器官损伤和各种病症。这些包括急性病症诸如脓毒性休克，和慢性病症诸如慢性胃肠道炎性疾病和自身免疫疾病。

大脑中的免疫应答是特化的，以及与在外周中的那些非常不同。这样的不同赋予中枢神经系统(CNS)一种免疫特权状态。如此，CNS相对地被从外周免疫系统隔离，并且具有其自身驻留的免疫网，其中神经胶质细胞(主要是小胶质细胞和星形胶质细胞)不仅服务于神经元的支持和营养作用，还通过瞬时上调炎症过程保卫CNS免受压力和致病性危害。相反，全身炎症反应由外围免疫系统介导，并涉及不同的白细胞亚群，包括血源性单核细胞、组织驻留巨噬细胞和特化的淋巴细胞。

胃肠炎症

克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠病以及其他相关的状况形成了一系列的胃肠道的慢性炎性疾病。炎性肠病(IBD)，慢性胃肠道炎症的一种形式，包括一组慢性炎性紊乱，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩氏病(CD)。这些疾病表现为是由肠内炎症应答的无限制激活引起的。这种炎症级联反应被认为是通过促炎性细胞因子的作用和淋巴细胞亚群的选择性激活的作用而延续下去。在患有IBD的患者中，肠的内衬的溃疡和炎症导致腹痛、腹泻和直肠出血的症状。溃疡性结肠炎发生在大肠，而在克罗恩氏病中该疾病可涉及整个胃肠道，小肠和大肠都有。UC是主要影响结肠黏膜的浅层的状况，并且组织学分析显示黏膜的溃疡形成，隐窝的钝化和损失，以及炎性浸润。

IBD的治疗通常利用各种口服施用的全身性抗炎剂，其被设计为减少炎症应答。一线治疗通常采用5-氨基水杨酸(美沙拉嗪)或其前体、免疫抑制剂诸如环孢霉素，皮质甾类诸如倍氯米松，以及生物制剂诸如英利昔单抗(针对肿瘤坏死因子α，TNFα的嵌合单克隆抗体)，抗白细胞粘连分子，和达克珠单抗(针对白细胞介素-2受体α，IL-2Rα的重组人源免疫球蛋白G1单克隆抗体)。由于IBD中细菌感染的假定作用，肠道菌群的根除也通过包括抗生素和抗菌剂的使用的手段被尝试。约20-25％的患有UC的患者未能对药物治疗响应，并且因此适用于总直肠结肠切除术的外科手术。一般来说，患有CD的患者对药物治疗的响应较低，并且通常不对手术治疗响应。

糖尿病

糖尿病是与血液中异常高水平的葡萄糖关联的一种常见的代谢紊乱。有两种主要类型的糖尿病，被称为1型和2型。

1型糖尿病(T1D，或胰岛素依赖型糖尿病，IDDM)是由于自身免疫应答导致胰脏的胰岛中β细胞的破坏引起的胰岛素缺乏造成的。1型糖尿病的初始阶段包括胰腺的胰岛的炎症，被称为胰岛炎。胰岛炎的特征在于白细胞和巨噬细胞浸润进入胰岛，之后是自身免疫攻击中胰腺的β细胞的实际破坏。研究表明，IDDM作为主要的炎性β细胞功能障碍进展而没有实际β-细胞破坏，直到疾病过程的后期。

2型糖尿病(T2D、以前的非胰岛素依赖型糖尿病、NIDDM或成年发病型糖尿病)，显示由强的遗传倾向和环境因素造成，环境因素诸如饮食、身体活动和年龄。它是一种代谢紊乱，其特征在于，在相对的胰岛素抵抗和胰岛素缺乏的情况下的高血糖。2型糖尿病是由胰岛素抵抗和减弱的β细胞功能相结合造成的。胰岛素抵抗被定义为在在脂肪组织、骨骼肌组织和肝脏组织中对胰岛素缺乏敏感性。因此，胰腺产生大于正常量的胰岛素，一种被定义为高胰岛素血症的状态。然而，最终胰腺失败，以及胰岛素分泌水平降低。

促炎性细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6水平的增加，也在糖尿病患者的血液中被发现。炎症可能是高血糖，连同糖化和脂质过氧化的产物一起诱导的氧化应激继发的。促成胰岛素抵抗和T2D的发展的一个主要因素是肥胖，其特征在于低度炎症的状态，其中增殖的白血细胞和激活的巨噬细胞从循环迁移到组织(Wellen等2005)。

不幸的是，目前还没有用于糖尿病的治愈方法。处方的治疗一般包括控制高血糖来缓解症状，以及预防并发症，同时最小化低血糖发作。

心肌缺血