[发明专利]制造萘啶衍生物的方法

说明书

本发明涉及一种制造某些已知萘啶衍生物的新颖方法，该萘啶衍生物为适用于制备抗生素化合物的中间物，亦即，对应式I-3化合物

其中X为Br或Cl。

其中X为Br的式I-3化合物(后文中称为“式I-3a化合物”)已揭示于WO 2004/058144(实施例53，中间物53(g))中。该化合物可尤其用于制备抗生素化合物，诸如揭示于WO 2004/058144、WO 2006/81178、WO2006/81179、WO 2006/81182、WO 2006/81264、WO 2006/81289或T.J.Miles等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.(2011)，21,7489-7495中。还已知其中X为Cl的式I-3化合物(后文中称为“式I-3b化合物”)在制备抗生素化合物(参见WO 2006/125974，中间物47的制法)中为合成中间物。

式I-3化合物可用于获得其他适用于制备抗生素化合物的中间物，诸如式I-4化合物

其中R为H或甲基(参见WO 2008/009700或WO 2010/067332)。

然而，用于制备式I-3化合物的已知方法并非最适用于大规模制造，尤其因为合成途径涉及相当多的步骤、和/或使用昂贵试剂或反应条件、和/或中等产率(参见：例如，WO 2004/058144或T.J.Miles等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.(2011)，21,7489-7495)。

现已发现一种可获得式I-3化合物的出人意料的短时、有效且选择性制造途径，该途径仰赖于使用氟气(F₂)使式I-1化合物

直接且选择性地转化为式I-2化合物

可接着利用本领域技术人员已知的方法将式I-2化合物转化为所期望的式I-3化合物。

的前尚未描述以元素氟气(F₂)邻位-氟化4-羟基吡啶。

已揭示若干方法用于亲电邻位氟化苯酚衍生物。该等方法仰赖于例如：

·使用硫酸氟氧化铯(S.Stavber与M.Zupan，J.Chem.Soc.,Chem.Commun.(1981),4,148)；

·使用三氟甲磺酸N-氟三甲基吡啶鎓(T.Umemoto等人，Tetrahedron Lett.(1986),27,4465-4468)；

·使用三氟甲磺酸1-氟-3,5-二氯吡啶鎓(T.Umemoto等人，J.Am.Chem.Soc.(1990),112,8563-8575)；或

·使用元素氟气(S.Misaki，J.Fluorine Chemistry(1981),17,159-172；或S.Misaki，J.Fluorine Chemistry(1982),21,191-199；R.Chirakal等人，J.Fluorine Chemistry(1987),37,267-278)。

亦尚未尝试使用元素氟气来氟化吡啶或喹啉衍生物，然而已知可制得区域异构体的混合物(M.Van der Puy，Tetrahedron Lett.(1987),28,255-258；R.D.Chambers等人，J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1(1999),803-810；R.D.Chambers等人，J.Fluorine Chemistry(2002),117,99-101)。

尽管已出人意料地发现在特定条件下使式I-1化合物与氟气反应选择性地获得式I-2化合物，且产率极佳，然在利用先前技术就某些喹啉衍生物而言，由R.D.Chambers等人在J.Fluorine Chemistry(2002),117,99-101中描述的条件(于0至5℃的温度下在浓硫酸中与氟气反应)时，式I-1化合物与氟气反应无法进行。此意外发现为获得有用的式I-3化合物开辟一简易的制备途径。

下文呈现本发明的不同实施例：

1)本发明首先涉及一种制造式I-2化合物的方法，

该方法包括于20至100℃的温度下在硫酸存在下，使式I-1化合物

与氟气反应。

2)优选地，实施例1)的方法的该反应将在40至95℃的温度下进行。

3)更佳地，实施例1)的方法的该反应将在65至90℃的温度(并且尤其是在约80℃的温度)下进行。