[发明专利]通过施用丝氨酸蛋白酶抑制剂治疗或预防流感病毒感染的方法

说明书

发明领域

本发明涉及流感病毒感染的治疗和预防。更特别地，本发明涉及使用II型跨膜丝氨酸蛋白酶抑制剂(TTSP)，如抗-TMPRSS2抗体在受试者中治疗或预防流感病毒感染。

发明背景

流感病毒感染过程从病毒颗粒(病毒体)附着到靶细胞开始，然后是病毒包膜与靶细胞膜融合。病毒附着和细胞融合通过病毒包膜蛋白血凝素(HA)介导。HA由两个亚基组成：HA1介导附着步骤，而HA2介导融合步骤。HA最初合成为没有活性的前体(HA0)，其中HA1和HA2通过蛋白酶敏感的连接体序列连接。通过宿主细胞蛋白酶切割连接体产生了有功能的HA1和HA2亚基。因为HA的切割是必要的，所以认为流感病毒感染过程中的宿主介导步骤(介导HA活化的宿主细胞蛋白酶)是针对流感感染的治疗靶点(参见例如，Bottcher等,(2006)J.Virol.80:9896-9898)。

涉及流感HA切割的宿主细胞蛋白酶包括TTSP如跨膜蛋白酶丝氨酸S1成员2(TMPRSS2)、TMPRSS4和人呼吸道胰岛素样蛋白酶(HAT)。(参见例如，Bahgat等,(2011)Virol.J.8:27，以及其中引用的参考文献)。这些蛋白酶在人呼吸道上皮细胞中表达。(参见Bertram等,(2010)Rev.Med.Virol.20:298-310)。已经报道，使用在空间上阻断TMPRSS2cRNA的单链DNA样反义试剂(PPMO)在体外处理人呼吸道上皮细胞系(Calu-3)造成了H1N1病毒滴度的降低。(参见Bottcher-Friebertshauser等人,(2011)J.Virol.85:1554-1562)。然而，并没有直接显示动物模型中TTSP作用减弱(例如TMPRSS2敲除)的保护性作用。此外，并没有显示流感病毒感染的治疗和/或预防中靶向TTSP的蛋白水解活性的治疗剂(例如，抗TMPRSS2抗体)的用途。因此，在本领域存在针对流感的新的、高效的治疗方法的需求，所述方法利用了感染过程中宿主细胞蛋白酶的作用。

发明概要

本发明通过提供用于治疗或预防流感病毒感染的方法处理了本领域的前述需求。本发明方法包括给需要其的受试者施用包含II型跨膜丝氨酸蛋白酶(TTSP)抑制剂的药物组合物。在某些实施方案中，TTSP是TMPRSS2的抑制剂。可以在本发明的背景中使用的示例性TMPRSS2抑制剂包括例如，小分子蛋白酶抑制剂、肽抑制剂、基于核酸的抑制剂，以及特异地结合TMPRSS2的抗体或抗体的抗原结合片段。

根据本发明的某些方面，将TMPRSS2抑制剂施用给需要其的受试者，其中TMPRSS2抑制剂特异性针对TMPRSS2和/或仅将TTSP抑制剂施用给受试者。例如，在某些实施方案中，将抗TMPRSS2抗体施用给受试者，其中抗TMPRSS2抗体仅抑制TMPRSS2的活性，并且不将其他TTSP抑制剂(例如，TMPRSS4抑制剂、HAT抑制剂等)施用给受试者。

本发明还包括这样的实施方案，其中将第二治疗剂与TTSP抑制剂组合施用给受试者。例如，本发明包括这样的方法，其中将抗TMPRSS2抗体与一种或多种抗病毒剂组合和/或与抗流感抗体组合施用给受试者。

在阅读随后的详细说明后，本发明的其他实施方案是显而易见的。

附图简述

图1-4描述了4个不同试验(分别为试验1-4)的结果，其中用750PFU的H1N1流感病毒攻击野生型小鼠(“WT”，闭合的正方形)和TMPRSS2敲除小鼠(“KO”闭合的圆形)，并在感染后的几个时间点评估了体重改变百分数(A图)和存活百分数(B图)。

图5显示用H1N1流感病毒攻击后第5天，在野生型小鼠(“WT”，空白条形)和TMPRSS2敲除小鼠(“KO”，阴影条形)中观察到的体重改变百分数(A图)和肺病毒负荷(B图)。

图6显示用H1N1流感病毒攻击后第5天，用野生型小鼠(“WT”)和TMPRSS2敲除小鼠(“KO”)观察到的体重改变百分数，以及用相应的未感染WT和未感染KO小鼠观察到的体重改变百分数。每一标记表示第5天各个小鼠的体重改变百分数。