[发明专利]含有生物分子探针的锝-99M三羰基标记的甘氨酸单体或低聚体的制备及其作为成像复合物-组合物的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种使用自动化肽合成以单一过程制备锝-99m三羰基标记的甘氨酸单体或低聚体的方法，及含有锝-99m三羰基标记的甘氨酸单体或低聚体的成像造影组合物。

背景技术

在理想的肿瘤调节是现代医药主要目标之一的时代，使用与靶分子特异性反应的放射性示踪剂，能够在分子水平非侵入性地观测肿瘤状态的闪烁检测和治疗技术占有非常重要的位置，因为其允许用于肿瘤的早期诊断和治疗。例如，[¹⁸F]-FDG已被广泛用作肿瘤诊断中用于正电子成像术(PET)的放射性药物，其提供血管生成和肿瘤转移的信息。然而，它的缺点是不能够诊断脑肿瘤及区分肿瘤和炎症。

整联蛋白是异质二聚体跨膜糖蛋白，其由19个α-亚基和8个β-亚基组成，且在肿瘤诱导的血管生成、肿瘤浸润和肿瘤转移中起重要作用。其中，αvβ3，也称为玻连蛋白受体，作为潜在放射性示踪剂的靶标用于提供肿瘤进展和恶性肿瘤的信息。这种整联蛋白在增殖性内皮细胞和实体瘤细胞中高度表达，然而在静态内皮细胞不表达。Arg-Gly-Asp(RGD)肽是已经示出的与整联蛋白受体特异性结合的主要结合部分。这种三肽RGD(精氨酰甘氨酰天冬氨酸)序列参与细胞膜的各种细胞间相互作用，因此其被广泛研究用于诊断和治疗各种肿瘤与疾病。环肽结构，具有高亲合力的cRGD(环状Arg-Gly-Asp)，已被研发作为αvβ3整联蛋白的拮抗剂，这是基于事实上用各种放射性同位素标记的RGD和cRGD肽衍生物已用作整联蛋白-靶向的放射性示踪剂，放射性示踪剂用于癌症诱导的血管生成的分子成像研究中。对于cRGD衍生物作为诊断性放射性药物的潜在用途，各种γ-发射同位素包括锝-99m、碘-123、铟-111、镓-67/68和铜-64已用于SPECT或PET成像。单糖可与放射性示踪剂结合以诱导从肝脏的快速释放，从而改善基于RGD的放射性示踪剂的药代动力学行为。此外，两个或四个cRGD分子可结合一个放射性示踪剂以提高与整联蛋白的亲合力(参考:Haubner,R.,Wester,H-J.,Weber,W.A.,Mang,C.,Ziegler,S.I.,Goodman,S.L.,Senekowitsch-Schmidtke,R.,Kessler,H.,Schwaiger,M.,Cancer Res.,2001,61:1781-1785；Jeong,J.M.,Hong,M.K.,Chang,Y.S.,Lee,Y.S.,Kim,Y.J.,Cheon,G.J.,Lee,D.S.,Chung,J.K.,Lee,M.C.,J.Nucl.Med.,2008,49:830-836；Chen,W.,Park,R.,Tohme,M.,Shahinian,A.H.,Bading,J.R.,Conti,P.S.Bioconjugate Chem.,2004,15:41-49；Liu,S.,Hsieh,W.Y.,Kim,Y.S.,Mohammel,S.I.,Bioconjugate Chem.,2005,16:1580-1588；Haubner,R.,Wester,H-J.,Reuning,U.,Senekowitsch-Schmidtke,R.,Diefenbach,B.,Kessler,H.,Stocklin G.,Schwaiger,M.,J.Nucl.Med.,1999,40:1061-1071；Janssen,M.,Oyen,W.J.G.,Dijkgraaf,I.,Massuger,L.F.A.G.,Frielink,C.,Edwards,D.S.,Rajopadyhe,M.,Boonstra,H.,Corsten,F.H.M.,Boerman,O.C.,Cancer Res.,2002,62:6146-6151；Wu,Y.,Zhang,X.,Xiong,Z.,Cheng,Z.,Fisher,D.R.,Liu,S.,Gambhir,S.S.,Chen,X.,J.Nucl.Med.,2005,46:1707-1718.)。