[发明专利](R)-硝呋太尔，其治疗感染的用途以及(R)和(S)-硝呋太尔的合成

说明书

技术领域

本发明涉及(R)-硝呋太尔，包含(R)-硝呋太尔的药物组合物以及其作为杀菌剂和抑菌剂的用途。本发明还涉及合成(R)-硝呋太尔和(S)-硝呋太尔(其化学式如下所示)的新方法。

背景技术

硝呋太尔(CAS 4936-47-4)为外消旋的硝基呋喃衍生物，具有毛滴虫杀灭(trichomonicidal)活性以及作用于革兰氏阴性和革兰氏阳性生物体的宽广抗菌谱。其还对沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)和支原体属(Mycoplasma spp.)有活性。硝呋太尔具有非常安全的毒理学性质，其在小鼠和大鼠的急性试验中是无毒的，并且重复口服和阴道内施用之后耐受良好。由于还没有观察到硝呋太尔的致畸效应，所以在怀孕期间也使用硝呋太尔。该化合物目前被用于治疗外阴阴道感染和根治幽门螺杆菌(Helicobacter pylori.)。与其它用于治疗相同疾病的药物相反，目前为止在硝呋太尔治疗过程中还没有报道不耐受现象。

GB969126公开了硝呋太尔及其合成。中国专利申请CN101037435A公开了从对映纯(S)-氯甲代氧丙环(CAS 67843-74-7)起始并且使用相似于已经公开的用于合成外消旋硝呋太尔的化学途径制备硝呋太尔。相同的中国专利申请公开(S)-硝呋太尔相比于外消旋化合物具有更好的抗炎和抗真菌活性；然而没有给出制备(R)-硝呋太尔的信息，但已不可能通过拆分外消旋化合物来分离它。

发明内容

现在，本发明人令人惊奇地发现一种新的合成反应顺序，其产生纯的(R)-或(S)-硝呋太尔对映异构体[(R)-或(S)-5-(甲硫基甲基)-3-((5-硝基呋喃-2-基)亚甲基氨基)噁唑烷-2-酮]，其取决于在第一步中使用的试剂的立体化学。本发明人甚至更令人惊奇地发现(R)-硝呋太尔相比于硝呋太尔外消旋体或(S)-硝呋太尔具有更好的抗微生物性质。

因此，本发明的一个实施方案表现为(R)-硝呋太尔，其用于治疗由细菌或原生动物引起的外生殖器感染、阴道感染、泌尿系统感染、胃肠感染、呼吸系统感染。

本发明的另一个实施方案表现为一种制备(R)-硝呋太尔或(S)-硝呋太尔的方法。特别地，本发明的方法包括方案1的步骤以合成(R)对映异构体(Ia)和方案2的步骤以合成(S)对映异构体(Ib)。

方案1

第一步，定义为步骤(a)，涉及商业可得的(R)-2-(苄氧甲基)环氧乙烷和肼的反应以获得化合物1。该反应在合适的温度下，通常在30至100℃之间，优选在约90℃进行，使用过量的水合肼，典型地为6至9个当量。该反应在极性溶剂如水，或者优选在无溶剂条件下(即不存在任何附加溶剂在反应物中进行反应)进行。

化合物1转化为化合物2，定义为步骤(b)，优选通过首先将化合物1环合为5元环噁唑烷酮，然后保护游离氨基而完成。优选通过在催化量的碱金属或碱土金属C₁-C₄醇盐(优选甲醇钠或乙醇钠)存在下，与C₁-C₄-二烷基碳酸酯(优选碳酸二乙酯)反应，完成化合物1环合为5元环噁唑烷酮。该反应在无溶剂下或合适的溶剂中，优选极性有机溶剂(例如甲醇、THF或DMF)中，在常规加热下，通常在低于100℃的温度，优选60至90℃(取决于溶剂)下进行。将游离氨基保护为氨基甲酸酯，优选叔丁基氨基甲酸酯之后获得化合物2。在合适的溶剂中，优选极性有机溶剂，例如THF或DMF中，在合适的温度，优选低于100℃，优选60至90℃(取决于溶剂)，用C₁-C₄烷基氯甲酸酯或C₁-C₄烷基碳酸酯，通常为甲基氯甲酸酯、乙基氯甲酸酯或二叔丁基二碳酸酯处理化合物，完成该化学修饰。

化合物2转化为化合物3，即脱苄基步骤(c)，优选与H₂在室温，优选20至25℃，在合适的压力，优选15至45psi，在合适的脱苄基催化剂，例如钯碳或铂碳，优选10％钯碳存在下，在合适的有机溶剂，例如醇，优选C₁-C₄醇，更优选甲醇或乙醇中反应而完成获得化合物3。在氢转移条件下，例如通过在甲酸胺和合适的脱苄基催化剂(优选催化量的10％钯碳)存在下，在合适的有机溶剂，例如醇，优选C₁-C₄醇，更优选甲醇或乙醇中，在合适的温度，优选60至90℃，加热化合物2，可以获得同样的脱苄基反应。