[发明专利]赖氨酸-谷氨酸二肽衍生物

说明书

本发明涉及式I的化合物

其中，

R¹和R²相同或不同并且表示氢或酯保护基团，

R³是氢或氨基保护基团，并且

R⁴是C_12-20-烷基，

和其对映体，非对映异构体和盐。

在进一步实施方案中，本发明涉及一种制备式I的化合物的方法并且涉及式I的化合物在固相肽合成中的用途。

已经发现本发明的化合物是用于固相肽合成(SPPS)包含与肽链的Lys-部分连接的Glu-脂肪烷基侧链构建单元(building block)的肽药物的多功能肽中间体。例如可以提及利拉糖肽(Liraglutide)，其是GLP-1类似糖尿病-2肽药物。利拉糖肽在Lys²⁶位置处携带Glu-十六酰侧链构建单元(维基百科，2012年4月30日的免费百科全书)。

本发明的目的是提供携带Glu-脂肪烷基侧链的新的肽中间体并且其可以被容易地插入SPPS中。

发现本发明的式I的化合物

其中，

R¹和R²相同或不同并且表示氢或酯保护基团，

R³是氢或氨基保护基团，并且

R⁴是C_12-20-烷基，

及其对映体，非对映异构体和盐具有良好地满足此目的的潜力。

用于取代基R⁴的术语“C_12-20烷基”指十二到二十个碳原子的支链或直链单价饱和脂肪烃基，尤其指直链单价饱和脂肪烃基。该术语可以示例为基团十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，十七烷基，十八烷基，十九烷基和二十烷基。

在一个特定的实施方案中，R⁴指C_14-16烷基，更特别地指C₁₅烷基。

更特别地，R⁴是十四烷基，十五烷基或十六烷基，但尤其是十五烷基。

用于取代基R³的术语“氨基保护基团”指常规用于阻碍氨基基团反应性的常见取代基。合适的氨基保护基团描述于“Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis-A Practical Approach”W.C.Chan&P.D.White，Oxford University Press，2000，2004再版，数字出版。

尤其R³是Fmoc(9H-芴-9-基甲氧羰基)。

用于取代基R¹和R²的术语“酯保护基团”指常规用于阻碍羟基基团的反应性的任何取代基。合适的羟基保护基团描述于Green T.，“Protective groups in Organic Systhesis”，第1章，John Wiley and Sons，Inc.，1991，10-142并且可以选自C_1-4-烷基，其任选被苯基取代，C_2-4-烯基，哌啶基或二甲氨基硼烷基。用于R¹和R²的特定酯保护基团是C_1-4-烷基或C_2-4-烯基。

更特别地，R¹是叔丁基并且R²是烯丙基。

与本发明的化合物有关的术语“盐”包括本领域技术人员会使用的通常的盐，比如盐酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐或甲酸盐。

在本发明的一个特定实施方案中，R¹是氢或C_1-4-烷基并且R²是氢或C_2-4-烯基。

在本发明的一个更特别实施方案中，R¹是叔丁基并且R²是氢或烯丙基。

在本发明的一个特定实施方案中，式I的化合物具有式

其中，

R¹，R²，R³和R⁴为如上文所述的，及其对映体，非对映异构体和盐。

具有如下取代类型的式Ia或Ib的化合物是本发明的还更特别的实施方案：