[发明专利]热成形的抗篡改含锌药物剂型

说明书

本发明涉及一种热成形的抗篡改药物剂型，所述剂型包含药理活性成分、具有大于200000 g/mol的重均分子量的聚环氧烷和锌组分，其中相对于药物剂型的总重量，所述锌组分的含量为至少1 ppm。

许多药理活性成分具有被滥用的可能性，因此，有利地以抗篡改药物剂型的形式提供。这种药理活性成分的突出实例为阿片样物质。

众所周知，滥用者压碎含有阿片样物质的普通片剂，击碎定时释放“微囊”，然后经口、鼻内、直肠或经注射摄取得到的粉末。

已经发展了避免药理活性成分滥用的各种概念。一种概念依赖于药物剂型的机械特性，特别是断裂强度(抗压碎性)增加。这种药物剂型的主要优点是经常规手段比如以研钵磨碎或借助于锤子破碎来粉碎，特别是粉碎，是不可能的或者至少基本上受阻。

这种药物剂型用于避免其中含有的药理活性成分的药理活性成分滥用，因为它们可能不能经常规手段变成粉末，因此，不能以粉末形式例如经鼻给予。这些药物剂型的机械特性，特别是高断裂强度，使得它们成为抗篡改的。在这种抗篡改药物剂型的上下文下，可参照例如WO 2005/016313、WO 2005/016314、WO 2005/063214、WO 2005/102286、WO 2006/002883、WO 2006/002884 (对应于US 2006/0002860)、WO 2006/002886、WO 2006/082097、WO 2006/ 082099、WO 2008/107149、WO 2009/092601和WO 2011/009 603。

用于防止经口给予的药用产品滥用的方法和组合物公开于WO 2006/058249和EP 2402004中。

药理活性成分自这种抗篡改剂型的释放动力学为重要因素。众所周知，根据药用药理活性成分如何配制成片剂，可改变其释放模式。

一方面，在经口给予时提供即释的制剂，具有它们在胃肠道导致药理活性成分快速释放的有利条件。结果，相对高剂量的药理活性成分被快速吸收，导致在短的时间段内出现高的血浆水平和导致药物作用快速起效，即在给予之后立即开始药物作用。然而，同时观察到药物作用快速减小，因为药理活性成分的代谢和/或排泄引起血浆水平降低。因为该原因，提供药理活性成分的即释的制剂一般地需要频繁地给予，例如每天6次。这可能会造成相对高的峰值血浆药理活性成分浓度和在峰值与低谷血浆药理活性成分浓度之间高的波动，这又可恶化耐受性。

控释(例如延迟释放、延长释放、持续释放等)可基于各种概念，比如用控释膜把药物剂型包衣；把药理活性成分包埋于基质中；使药理活性成分结合于离子交换树脂，形成药理活性成分的复合物等。在这种情况下，可参照例如W.A. Ritschel, Die Tablette, 2. Auflage, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 2002。

与提供即释的制剂相比较，提供延长释放的制剂在经口给予时，具有它们需要较低频率地给予，一般地每天一次或每天两次的有利条件。这可减小峰值血浆药理活性成分浓度和在峰值与低谷血浆药理活性成分浓度之间的波动，这又可提高耐受性。

设计延长释放系统的理想目标是以根据身体需要的速率，向期望的位点递送药理活性成分。在缺乏反馈控制时，人们被留下简单的延长效应，此时关键的问题是药理活性成分应以什么速率递送以保持恒定的血液药理活性成分水平。这种恒定速率应与经连续的静脉内输注达到的速率相同，此时以恰好等于其消除速率的恒定速率提供给患者药理活性成分。这意味着递送速率必须不依赖于在药物剂型中剩余的药理活性成分的量并且随着时间的推移恒定。

完全不变的药理活性成分血液或组织水平对时间的曲线为延长释放系统的理想起始目标。实现这一目标的方法，在最简单的情况下，是使用以零级动力学释放其药理活性成分的维持剂量。

US 5082668公开了渗透驱动的剂型，即包含围绕隔室的壁的装置。隔室包含有益物质组合物和推动组合物。壁中的通道连接隔室与装置外部，用于以结合经壁控制的速率递送有益物质，有益物质组合物和推动组合物随着时间推移通过装置的通道。