[发明专利]用于改进的药物递送的载体

说明书

本发明提供了增强治疗化合物的吸收、半衰期或生物利用度的载体。这些载体包括结合维生素D结合蛋白(DBP)的靶向基团、用于将这些靶向基团偶联至这些治疗化合物的轭合基团、以及可任选的支架部分。

发明领域

本发明的领域提供了组合物，以及治疗化合物的载体、轭合物、融合物或配制品用于通过改进体内药物代谢动力学特性而用于增加这些化合物的效力、吸收、生物利用度或循环半衰期的意图的通用用途。

发明背景

本发明涉及改进治疗化合物的效力、吸收或药物代谢动力学特性。聚(乙二醇)或(PEG)的添加是已知的通过降低肾脏清除率、减少聚集、并且减少潜在不想要的免疫识别而增加某些化合物半衰期的方法(简(Jain)，治疗药物载体系统锐评(Crit.Rev.Ther.DrugCarrier Syst.)25:403-447(2008))。PEG典型地以显著大的大小(20-40kDa)使用，以使循环中的半衰期最大化。这可以通过使用附接至该化合物的单个大的PEG或多个更小PEG完成。(克拉克(Clark)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)271:21969-21977(1996)；菲什伯恩(Fishburn)，药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)97:4167-4183(2008))。

吸收是药物开发和医疗化学中的主要焦点，这是因为药物必须在可发生任何医疗效果之前被吸收。药物的药物代谢动力学曲线可以受到许多因素的影响。另外，治疗化合物的吸收特性在化合物与化合物之间是显著不同的。一些治疗化合物在口服或皮肤给予后很难被吸收。其他治疗化合物，例如大多数基于肽和蛋白质的治疗剂不能口服给予。给药的替代途径例如静脉内、皮下、或肌肉内注射常规地用于一些化合物；然而，这些途径常常导致慢吸收和治疗化合物暴露于可以降解它们的酶，由此需要很高的剂量来实现效 力。

多种肽已经被鉴别为治疗上有希望的。肽和蛋白质的化学与生物特性使得它们成为引人注目的用作治疗化合物的候选者。肽和蛋白质是由氨基酸组成的天然存在的分子，并且涉及多种生理过程。肽和蛋白质展现高度的选择性和效力，并且可以不遭受潜在的药物不良相互作用或其他不良副作用。因此，肽和蛋白质具有很大的作为高度多样的、高效力的以及高度选择性及低毒性的一类治疗化合物的希望。然而，肽和蛋白质可能具有短的体内半衰期。对于此类肽，这可以是几分钟。这可以使得它们在处于其天然形式用于治疗给予时大体上是不切实际的。另外，肽可以具有短的作用持续时间或不良的生物利用度。

成纤维细胞生长因子21(SEQ ID:2)是一种在血清中循环的蛋白质。它由FGF21基因编码，是成纤维细胞生长因子(FGF)家族(包括FGF19和FGF23)的一员。它缺乏常规的FGF肝素结合结构域。FGF家族成员具有广泛的促有丝分裂和细胞存活的活性，并且涉及多种生物过程，包括胚胎发育、细胞生长、形态发生、组织修复、肿瘤生长以及侵染。FGF21是由HMGCS2活性特异性地诱导的。FGF21刺激葡萄糖被脂肪细胞而非其他细胞类型摄取。该作用对于胰岛素的活性是附加的。