[发明专利]包含(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺和丙酸衍生物的药物组合物

说明书

本发明涉及包含第一药理活性成分和第二药理活性成分的药物组合物，其中第一药理活性成分选自(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺及其生理学可接受的盐，且第二药理活性成分是选自布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、芬布芬、舒洛芬、吡洛芬、吲哚洛芬、噻洛芬酸、奥沙普秦、异丁普生、氟诺洛芬、阿明洛芬、萘普西诺及其生理学可接受的盐的丙酸衍生物。

(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4,b]-吲哚]-4-胺及其相应的生理学可接受的盐以及它们的制备方法是公知的，例如从WO2004/043967和WO2008/040481中获知。这些化合物表现出止痛性质并特别适用于治疗急性痛、内脏痛、神经性疼痛或慢性（伤害性）疼痛。

所述丙酸衍生物优选被视为NSAIDs，即非甾体抗炎和抗风湿药，具有丙酸的共有结构特征并用于治疗各种疼痛病症，特别是炎性痛。

尽管上述两个物质类别都可用于预防和治疗疼痛并因此是治疗有效的，但可能发生副作用，尤其是在长期使用时或在高剂量给药时。

进一步已知的是，药理活性化合物的特定组合在给药时发挥超相加（协同）疗效。这些特殊情况的一个优点在于可以降低总剂量并相应降低不想要的副作用的风险。

另一方面，发挥协同效应的两种药理活性化合物可结合在单个药物剂型，例如片剂中，由此增强患者依从性。

本发明的一个目的是提供与现有技术的药物组合物相比具有优势的药物组合物。特别地，该药物组合物应提供快速疗效，还应具有高耐受性、良好的依从性和安全性。

通过本专利权利要求的主题实现这一目的。

已经令人惊讶地发现，包含(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺和丙酸衍生物的药物组合物可用于治疗疼痛，尤其是慢性炎性痛或急性或非慢性术后疼痛。

还已经令人惊讶地发现，所述组合物在给药时表现出协同疗效。因此，可以降低总给药剂量，以致发生更少的不想要的副作用。

本发明的第一方面涉及一种药物组合物，其包含：

a) 第一药理活性成分，其选自(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺及其生理学可接受的盐，和

b) 第二药理活性成分，其是选自布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、芬布芬、舒洛芬、吡洛芬、吲哚洛芬、噻洛芬酸、奥沙普秦、异丁普生、氟诺洛芬、阿明洛芬、萘普西诺及其生理学可接受的盐的丙酸衍生物。

本发明的药物组合物包含选自(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺及其生理学可接受的盐的第一药理活性成分。

对说明书而言，(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺是根据式(I)的化合物，其也可被称为1,1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-氟-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚（反式）

。

第一药理活性成分的定义包括游离碱形式的(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺，即任何可能的形式的根据式(I)的化合物，包括溶剂合物、共晶和多晶型物及其生理学可接受的盐，特别是酸加成盐和相应的溶剂合物、共晶和多晶型物。

药理活性成分(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺可以以生理学可接受的盐，优选酸加成盐的形式存在于本发明的药物组合物中，由此可以使用能够形成这种加成盐的任何合适的酸。