[发明专利]制备噻二唑的方法

说明书

相关申请案的交叉引用

本申请要求2012年5月18日提交的美国临时申请第61/648,928号的权益，其如同在本文得到全面阐述一样据此以引用的方式整体并入并用于种种目的。

技术领域

本发明涉及制备受保护的甘油醛，例如(羟基)甲磺酸盐的方法。另外，本发明涉及制备噻二唑，尤其是芳基硫-取代的噻二唑。

发明背景

含羟基的化合物用作药品。然而，其反应性可导致其合成困难。噻二唑也在药物化学中有用。由于涉及复杂机制，在噻二唑替代合成的优选条件中存在高度可变性。受保护的甘油醛是宝贵的手性原材料。然而它们受其不稳定性困扰。

PCT公布WO09/042435和WO07/117381描述了由活化硫氰酸盐制备经取代的噻二唑的原位方法。在JP4144978中描述了由酰基异硫氰酸酯制备的氨基取代的噻二唑。

Althoff等[Archiv.der Pharmazie 314,1981，第518-524页]描述了由相应的氰基二氧戊环制备相关亚硫酸氢盐加合物。Schmid,C.R.等[J.Org.Chem,1991,56,4056-4058]描述了(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛的制备。

当前需要更容易且更高产的制备此类受保护的甘油醛和噻二唑的方法。

发明概述

本发明总体涉及甘油醛亚硫酸氢盐加合物及其制备方法。

本发明涉及经取代的硫化噻二唑和噻二唑砜的形成。

本发明的另一实施方案涉及由相应的肟形成5-取代的硫代-噻二唑。

人们认为本文使用的化学式和名称正确且准确地反映了基本化学化合物。然而，本发明的性质和价值并不全部或部分取决于这些化学式的理论正确性。因此应理解，本文使用的化学式以及归因于相应指示化合物的化学名称并非旨在以任何方式限制本发明，包括将其限定为任何特定互变异构体形式或任何特定光学或几何异构体。

为了充分理解本说明书中使用的术语和缩写，提供了以下定义。

说明书中的缩写对应于测量单位、技术、性质或化合物，如下：

Anh. 无水

CH₂Cl₂,DCM二氯甲烷，亚甲基氯

DIPEA二-异丙基乙胺

DMAC N,N-二甲基乙酰胺

DMF二甲基甲酰胺

EtOAc乙酸乙酯

EtOH 乙醇

h小时

HCl盐酸

H₂O水

H₂O₂过氧化氢

HSO₃^- 亚硫酸氢根

IPA异丙醇

IPAC 乙酸异丙酯

Kg 千克

K₂S₂O₅焦亚硫酸钾

K₂CO₃ 碳酸钾

L升

LJR升夹套反应器

MeTHF2-甲基四氢呋喃

M摩尔浓度

mCPBA间氯过氧苯甲酸

MeCN 乙腈

MeOH 甲醇

MgSO₄硫酸镁

Min分钟

mL 毫升

mM 毫摩尔浓度

mmole毫摩尔

MMPP 单过氧邻苯二甲酸镁六水合物

MoO₂Cl₂ 二氯二氧化钼

MoO₂(acac)₂ 乙酰丙酮钼(VI)

MsCl 甲烷磺酰氯、甲基磺酰氯

MTBE 甲基叔丁基醚

N₂氮

NCSN-氯代琥珀酰亚胺

NMON-甲基吗啉-N-氧化物

NH₂OH羟胺

NH₂OH HCl羟胺盐酸盐

(NH₄)₆Mo₇O₂₄钼酸铵