[发明专利]用于治疗严重低氧血呼吸衰竭的高NO含量的NO/氮气气体混合物

说明书

本发明涉及气体药物，该气体药物基于一氧化氮(NO)并且一氧化氮(NO)的体积在1200至4500ppm之间，通过吸入应用，用于治疗人的与肺血管收缩相关的低氧血呼吸窘迫，例如ARDS或新生婴儿的持续性肺动脉高压(PPHN)。

低氧血是用来描述血液中含氧量降低的医学术语。低氧血可能是某些呼吸病理学的结果，例如急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或新生婴儿的原发性肺动脉高压(PPHN)。

对于患有ARDS的人而言，ARDS是威胁生命的关键病症，其中肺顺应性和气体交换能力极端下降，引起肺泡-毛细血管膜恶化，导致肺水肿。

ARDS最常用的定义来自下列文件：The American-European Consensus Conference on ARDS,Am J Respir Crit Care Med.1994Mar；149(3Pt 1):818-24。根据该文件，ARDS的特征在于：

-具有呼吸窘迫急性发作的患者的临床病症，

-PaO₂/FiO₂比例<200的混乱血液气体，

-肺部放射摄影双侧浸润，

-非心源性肺水肿(PAOP≤18mm Hg)，和

-良好的超声心动图功能或没有心力衰竭的临床病征。

此外，PPHN是在新生婴儿中观察到的一种肺动脉高压形式，其原因是在出生后肺动脉持续痉挛。事实上，在怀孕期间，胎儿的肺不是用来气体交换的，即摄取氧气和排出CO₂，并且归因于心脏的特殊连接和大血管，胎儿的血液循环将大多数血液送至远离肺部。

出生时，新生婴儿开始呼吸空气。然后，由此产生的肺压变化通常有助于新生婴儿的良好连接，并且重新定向血流，也就是说，血液被泵入到肺中以帮助气体交换。但是，当新生婴儿在出生时具有低水平的氧或呼吸困难时，这些变化可能不会出现，并且血液循环仍然像出生前一样继续进行，也就是说，血液被定向远离肺部，在这种情况下，肺压仍然很高。

如果血液被输送到远离肺部，后者不能进行气体交换，也就是说，捕获氧气和排出二氧化碳，即使是提供给新生婴儿100％体积的氧气。

因此，患有PPHN的婴儿具有低的血氧水平，这对于依赖于富含氧气的血液的所有身体器官可能更突出，所以，在血液灌注不足的情况下，它们可能因缺氧而受损伤。

在两种情况中，患者会遭受与肺血管收缩相关的低氧血呼吸窘迫，也就是说，肺血管收缩会导致受损的肺气体交换和差的肺血液供应。

目前，治疗这类病症的一种已知治疗包括通过吸入给患者施用NO气体。

因此，Kinox^TM是气体药物，其由所述的NO(225或450ppm体积)和氮气的混合物形成，组合辅助通气和常规治疗，用于治疗妊娠期至少34周、显示低氧血呼吸窘迫以及临床或超声心动图为肺动脉高压病征的新生婴儿，目的是改善氧合作用和避免求助于体外氧合作用。剂量通过患者的临床病症确定，但是最大建议剂量为20ppm体积。

此外，文献EP-560928、EP-A-1516639和EP-A-786264建议使用包含至多800ppm体积NO的NO/N₂气体混合物。

在施用前，NO/N₂混合物用包含至少21％氧气的气体，例如空气、富含O₂的空气或N₂/O₂混合物稀释，使因此得到的混合物是非低氧的。这种稀释使得施用的气体中NO的浓度有可能降低到低于40ppmv，即降低到所述患者需要的剂量。这通常在通气设备的患者回路中进行。

但是，为了尽量减少NO与氧气反应形成有毒的NO₂，所得的包含NO和氧气的混合物不能长时间贮存，并且在混合后必需立即施用。这通常在通气设备即呼吸机的通气回路中进行。

然后，包含225、450或800ppmv的已知NO/N₂混合物与空气或富含氧气的气体混合不仅会稀释NO，还不可避免地会稀释氧气，这样会导致施用于患者的混合物中O₂的浓度降低。